Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
I |
Ангиотензин И ц с А (А) п А А (А)
П А |
Неиротензин А ц ц цс А U 3 А см А с ц си А J
П П ПА АП АП АП ПО I
Холецистокинин п п А А А А А А П А П (А) А А i
Вещество Р А с ц А с ц А А сиз 0 и А '“1
АО О(А) А 0
Вазоактивный П А А А А А А А А А А А А )
интестинальный
полипептид
Галанин п (А) А 0 П А П П
Натрийуретический П П П П
гормон
КО-кальцигенин А П А П А !
В сложной системе индуцирующего действия НП на выход других НП необходимо отметить ряд элементов иерархии, “взаи-моподчинения” одних регуляторов другим. Так, рассматривая табл.9.6, можно заметить, что, например, ВИП и ХЦК-8, локализованные в значительных количествах в коре головного мозга, способны индуцировать или тормозить выход ряда либери-нов и статинов гипоталамуса, который, в свою очередь, регулирует выход гормонов гипофиза. Многие из последних тоже служат индукторами выхода периферических гормонов (щитовидной железы, надпочечников и др.). Такая иерархия, контроль и управление “сверху-вниз” сочетается со сложной системой прямых действий всех НП (РП) на многие функции организма. Сколь бы сложной ни представлялась эта картина действия и взаимодействия пептидов, следует постоянно помнить о существовании диалектического сочетания их прямых и опосредствованных каскадных эффектов.
9.2. БИОСИНТЕЗ И ПРОЦЕССИНГ НЕЙРОПЕПТИДОВ
Общий принцип синтеза всех достаточно изученных НП состоит в образовании относительно больших пептидов-предше-ственников, из которых после завершения трансляции вьпцеп-ляются протеазами соответствующие НП. Как правило, в состав пептида-предшественника входит одна или большее число последовательностей НП (иногда весьма различных по структуре) и так называемая сигнальная последовательность, способствующая миграции предшественника внутри клетки после завершения трансляции в шероховатой эндоплазматической сети (первые несколько минут) и отщепляемая в конце этой части пути. Многие пептиды-предшественники образуют промежуточное соединение с гликозидами, которые тоже оказывают стабилизирующее действие на некоторых стадиях процессинга и влияют на выбор мест атаки протеиназами.
Протеиназы, обеспечивающие выщепление НП в течение нескольких десятков минут — часа после трансляции (в комплексе Гольджи, при перемещении по аксону и при формировании везикул), не являются высокоспецифичными. В значительной мере точное выщепление обусловлено наличием в последовательности аминокислот пептидов-предшественников парных остатков -RR-, -KR-, -RK- и -КК-. Они в первую очередь атакуются протеиназами, близкими по характеру действия к катепсину В и трипсину. Выщепляемые в этой фазе процессинга фрагменты во многих случаях уже представляют собой
315
активные НП. Нередко эти фрагменты подвергаются дальнейшему протеолизу опять-таки с образованием новых НП.
На этой фазе описано участие не только трипсиноподобных протеиназ, но и ряда других протеиназ, специфичность которых тоже не является очень высокой. Однако в различных нейронах и, возможно, даже в разных терминалях одного нейрона их набор может быть неодинаковым, что обеспечивает в конечном счете ту или иную специализацию на продукции строго определенных НП (единичных или их комплексов).
Все этапы процессинга хорошо иллюстрируются схемой превращений проопиомеланокортина (рис.9.1), из которого могут формироваться p-липотропин, АКТТ,™, АКТГ^, АКТГ18.39 (так называемый CLIP), а-, р- и у-МСГ, Р-, у- и а-эндорфины, мет-энкефалин, дезтирозильные производные эндорфинов, С-концевой дипептид p-эндорфина и, возможно, еще некоторые другие НП. Еще раз подчеркнем, что имеется в виду не одновременное образование всех этих НП в одном нейроне или тер-минали, а более или менее избирательное формирование их в зависимости от набора протеаз в данной клетке.
На рис.9.1 представлены многочисленные примеры процессинга НП. Обращает на себя внимание, что синтез ряда опио-идных пептидов, содержащих в качестве минимальной активной последовательности мет-энкефалин, обеспечивается по крайней мере двумя пептидами-предшественниками — проопио-меланокортивом (локализованным главным образом, но не исключительно в гипофизе) и препроэнкефалином А (локализованным преимущественно, но опять-таки не исключительно в надпочечниках). Сходным образом лей-энкефалинсодержащие опиоидные НП выщепляются из мозгового пептида-предшест-венника продинорфина (препроэнкефалина В) и из уже упоминавшегося препроэнкефалина А, совмещающего в себе последовательности НП с лей-энкефалиновыми и мет-энкефалино-выми активными центрами. Однако общность минимальных последовательностей опиоидных НП, заключенных в разных пептидах-предщественниках, не означает идентичности содержащих их НП большого размера: продинорфин образует лей-морфин и перекрывающийся с ним каскад динорфинов разного размера [1-8, 1-17 (А), динорфин В (риморфин) и 4кД-ди-норфин], а также а- и p-неозндорфины. Из препроэнкефалина А формируются самостоятельные НП, содержащие и лей-эн-кефалин, и мет-энкефалин (например так называемый пептид Е).
