Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
8.11. ХАРАКТЕРИСТИКИ ОТДЕЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРНЫХ СИСТЕМ
Большинство известных в настоящее время нейромедиаторов участвуют в передаче сигнала и через ионотропные, и через метаботропные рецепторы. Это заставляет строить дальнейшее изложение, следуя перечню медиаторов.
Ацетилхолиновые рецепторы. Ацетилхолин как нейромедиатор периферической и центральной нервной системы взаимодействует с двумя видами холинорецепторов: мускариновыми (м-ХР) и никотиновыми (н-ХР). Эти подтипы рецепторов отличаются по специфичности взаимодействия с рядом агонистов и антагонистов ацетилхолина. Так, м-ХР избирательно возбуждаются мускарином, а н-ХР. отвечают на аппликацию никотина. Физиологически важным различием между м-ХР и н-ХР является скорость ответа на приходящий сигнал. Считают, что н-ХР предназначены опосредствовать быстрые и непродолжительные эффекты, в то время как м-ХР реагирует более медленно и длительно.
Никотиновые холинорецепторы. н-ХР оказались более изученными биохимически благодаря существованию двух факторов: наличие специфического нейротоксина, способного блокировать функцию рецептора, и обнаружению большого количества этого рецептора в электрических органах рыб. Структура
276
представлена на рис.8.7.
Н-ХР содержит 5 субъединиц: две а-субъединицы с Мг = 40 кД, одну р-субъединицу — Мг = 49 кД, одну у-субъединицу — 60 кД и одну 5-субъединицу — Мг = 67 кД. Катионные группы двух молекул ацетилхолина связываются с анионными участками а-субъединиц. KD взаимодействия АХ с рецептором близко к 10~6 М. Открывающийся при контакте с АХ на несколько миллисекунд канал успевает пропустить до 5105 ионов К+ и Na+ (в соотношении 100:85). АХ, диссоциировавший с рецептором, или “избыточный” АХ в синаптической щели быстро расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой, расположенной на постсинаптической мембране в непосредственной близости от рецептора. Ацетилхолинэстераза является одним из самых быстродействующих, высокооборотных ферментов (Kkat = 1,4 -10-4 сек). Таким образом, сигнал резко ограничен во времени. Образовавшийся холин захватывается белками-транспортерами пресинаптической мембраны и служит далее для ресинтеза АХ в терминал и.
Активность рецептора может модулироваться со стороны клетки фосфорилированием отдельных аминокислотных остатков участка, обращенного внутрь клетки. Подвижность рецептора ограничена связью с цитоскелетными белками через так называемый белок 43К.
По характеру влияния веществ на функцию ХР можно выделить: агонисты, антагонисты и блокаторы. Наиболее известные из них представлены в табл. 8.3.
Таблица 8.3.
Лиганды холинорецепторов
Типы лигандов
Типы хвлииррецмтторов
никотиновые
мускариновые
Агонисты
Ацетилхолин, карбахол, Ацетилхолин, карбахол, никотин, л обе лин, метахолин (ацетил- р -
1,1 -диметил-4-фенил- метилхолин), мускарин,
пиперазин (ДМПП) диметил ацетилхолин
Антагонисты,
Блокаторы
Гексаметоний, декаметоний а - Бунгаротоксин 6 - Тубокурарин
Атропин, галл амин, платифиллин
277
Способность разных соединений взаимодействовать с этими рецепторами имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение. Поскольку нарушение холинергической медиации лежит в основе ряда патогенетических механизмов заболеваний нервной, эндокринной, иммунной систем, то поиск лекарственных веществ, непосредственно воздействующих на пострецепторные механизмы, является эффективным. Действительно, как показала практика, многие используемые в клинике н-холинергические фармпрепараты имеют точкой своего приложения периферические моторные синапсы, ганглии и некоторые хемочувствительные структуры висцеральных систем. Часто в клинике применяют блокаторы н-ХР, среди которых выделяют ганглиоблокаторы и миорелаксанты. Нарушение функции никотиновых ХР лежит в основе тяжелого прогрессирующего заболевания — миастении гравис. Болезнь резко снижает эффективность нервно-мышечных соединений и обусловлена появлением аутоантител к ХР. Показательно, что содержание аутоантител к ХР в крови больных коррелирует с клиническим состоянием: более высокие титры аутоантител наблюдаются у тяжелых больных миастенией. Лечение этой категории больных с помощью иммунодепрессантов вызывает длительные положительные сдвиги в клинической картине заболевания.
Мускарииовые рецепторы ацетилхолина. Эта категория рецепторов ацетилхолина относится к категории метаботропных. Общие их характеристики уже описаны выше. Структурная модель м-ХР представлена на рис.8.8. Пептидная цепь, образующая основу м-ХР, состоит из 800-950 аминокислотных остатков и связана с углеводными компонентами. Существует большое число подтипов м-ХР, связанных с различными физиологическими эффектами. В частности, рецепторы м2-ХР, локализованные преимущественно в ЦНС и сердце, продуцируют в качестве вторичных мессенджеров цГМФ и подавляют аденилатциклазу. Рецепторы подтипа м,-ХР, расположенные, в частности, в желудке и симпатических ганглиях, индуцируют образование инозитолфосфатов и диацилглицерола, которые, в свою очередь, ведут к повышению в цитозоле концентрации Са2+ и активации протеинкиназы С. Вторичное модулирующее воздействие они оказывают на кальциевые каналы. Различия рецепторов м( и м2 выражается также в высоком и низком, соответственно, сродстве к ацетилхолину. Последовательность многообразных молекулярных событий, ведущих к ответу клетки на действие лигандов для м-ХР, показана на схеме 8.1.
