Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Тиофениловые эфиры а-аминокислот были подвергнуты конденсации с ацилдипептидами через стадию образования смешанных ангидридов угольнойкислоты, причем были получены хорошие выходы. Такая конденсация дает возможность удлинять пептидную цепь с образованием тиофенилового эфира ацилтрипептида,. который может вступать в дальнейшую кон-
262
/V. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
денсацию. Можно также тиолэфирную группу отщепить перекисью водорода в уксусной кислоте [15].
Стабильность тиоловых эфиров подтверждает и тот факт, что кристаллы тиофениловых эфиров карбобензилоксиглицина и карбобензилокситриптофана не имеют запаха; слабый запах появляется только спустя I год [338].
В своей фундаментальной работе Виланд предположил, что реакция смешанных ангидридов а-ациламинокислот с сероводородом может привести к образованию а-ациламинотиокислот. При реакции фталоилглицина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты, а затем с сероводородом был получен фталоиловый эфир тиоглицина с выходом 61 % [339]. То же соединение было синтезировано с хорошим выходом из хлористого фталоиягли-цила и кислого сернистого натрия. Метиловый эфир фталоил-глицил-глицина был получен (выход не указан) из эфира фта-лоилтиолглицина и метилового эфира глицина. Аналогичным образом синтезированы тиолгиппуровая кислота и фталоилтиол-глицин, а также тиолуксусная, тиолбензойная и п-фенилтиолбен-зойная кислоты [340]. Смешанный ангидрид карбобензилоксиглицина и изобутилового эфира угольной кислоты был превращен в тиоловую кислоту, а тиоловая кислота — в ее анилид с общим выходом 24 % [15]. а-Ациламинотиоловые кислоты вообще не имеют особых преимуществ в синтезе пептидов по сравнению с тиоловыми эфирами и, кроме того, при их применении требуется дополнительная стадия.
Реакция между тиоловыми эфирами и амина-ми рассматривается как бимолекулярное нуклеофильное замещение [341,342].
Слабая постоянная поляризация связи С—S в тиоловом эфире дополняется большей поляризацией, индуцируемой приближающимся амином. Достаточно близкое приближение амина
МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ
R1NH2+С—SR;
О
Il
+ с-
H о I3 = R1N: 8^C-Ir3 . H щ
•ї" Ї
R1N---—С-
I Il е-r1n---—С-'-—sr3
L H
А
II
о
I
U-Ациламинотиоловые эфиры и тиоловые кислоты
263
приводит к переходному состоянию А и к образованию амида и т иол а.
Этот механизм позволяет предполагать, что изменения в r3, которые увеличивают поляризацию связи С—S, будут благоприятствовать образованию амндной связи. Это было проверено. Например, л-нитротиофениловый эфир карбобензилоксиглицина реагирует с аланином в водном растворе диоксана в 140 раз быстрее, чем тиофениловый эфир [335]. Карбобензилок-ситиоловые эфиры ациламинокислот [343] особенно пригодны для синтеза пептидов [344].
Максимальные выходы анилида, полученные при взаимодействии различных тиоловых эфиров уксусной, бензойной и гиппуровой кислот с анилином в 1%-ном водном растворе, позволяют расположить их в следующий ряд:
—sc2h5<—sc6h5<—SCH2CH2NHCOCh3«:. ¦.
<—sch2ch (nhcoch3)c02h<-sch2ch2c02h<-sch2c02h.
Другой метод увеличения поляризации связи С—s заключается в образовании связи между электрофильным реагентом E и атомом серы через Зр-электроны последнего. Примером поляризации этого типа может служить каталитическое действие аминоацилазы в реакции между бензоилкоферментом А и глицином с образованием гиппуровой кислоты [341].
Большее практическое применение в синтезе пептидов находит использование ионов металлов в качестве электрофильного реагента Е. Катализ под действием иона серебра объясняют образованием комплекса из тиолового эфира, иона серебра и амина.
«+
R1CO-S-R2+ E —у R1CO-S-R2
s-r2-r1c h-s-r2 +h+
Разная степень эффективности ионов различных металлов объясняется различием в их способности образовывать координационные связи с амином [341].
264
/V. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
В реакции между гиппурилтиогликолевой кислотой и глицином в присутствии ацетата свинца в качестве катализатора было выделено промежуточное соединение — свинцовая соль гиппурилтиогликолевой кислоты. Чтобы объяснить каталитиче^ ское действие иона свинца, для этого промежуточного соединения было предложено строение LXXXIX.
. CHj——СО '
' :• . • Il
C6HsCONHCH2CS O
• • I \ /
- О Pb-—H2O
/\
О SCOCH2NHCOc6H5
00--^h8 . .
, . w . LXXXIX
Водный раствор бикарбоната является катализатором расщепления (гидролиза или аминолиза) а-аминоацилтйолов, но ионы нро4", SO?-, hso3 и HCOJ" не являются катализаторами [345]. Начальная стадия может заключаться в реакции амина с двуокисью углерода или ионом бикарбоната с потерей протона.
RNH2 + C02 [RNH2-CO2] RNHCO2-
+н+
Ацетамидоэтиловый эфир XC (R=CH3CONH—) претерпевает более быстрый аминолиз или гидролиз, чем этиловый эфир (R=H), а те же реакции с участием амида XCI протекают быстрее, когда R=H, чем в тех случаях, когда R=CH8.
H2NCH(CHa)COSCH2CH2R XC
