Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
/1-CH3CeH4SO2NHCH2CONHNH2 + CH3COCH2COCH3 —>¦
,N=CCH3
W-CH3C6H4SO2NHCH2CN I
:=сн
N
'кЧс-
0 I
LXXXIV CH3
LXXXIV-f H2NCH (CH3) CO2C2H6
^N=CCH3
n-CH3C6H4S02NHCH2CONHCH (CH3) CO2C2H6 + HN J
\с=сн I
CH3
Ацилпиразолы были получены нагреванием гидразидов а-то-зиламинокислот с избытком ацетил ацетона; в случае глицнна и аланина применяли 10—20%-ный избыток этилового спирта, а в случае валина—100%-ный избыток и реакцию проводили без растворителя. Выходы а-тозиламиноацилпиразола составляли соответственно 80, 60 и 51%.
Общий метод образования пептидной связи иллюстрирует следующий пример.
Этиловый эфир гс-толуолсульфонилглициЛ-ОЬ-аланина. Смесь 6,1 г (0,02 моля) М-п-толуолсульфонилглицил-3,5-диметилпира-зола и 2,7 г (0,023 моля) этилового эфира DL-аланина нагревали 1 час на паровой бане, в результате чего образовалось масло. Непрореагировавший этиловый эфир аланина (т. кип. 48°/Н мм) отгоняли в вакууме; для удаления 3,5-диметилпи-разола смесь перегоняли с водяным паром. Оставшуюся маслянистую жидкость растворяли в эфире, раствор упаривали и размешивали с водой, в результате чего был выделен кристаллический осадок, из которого после перекристаллизации из водного раствора этилового спирта получили 80,5% препарата с т. пл. 57°.
Этот препарат превращали в гидразид, а затем в 3,.5-дйме-тилпиразол; выход 70%. При реакции полученного 1-(N-«-to-луолсульфонилглицил-Е>1.-аланил)-3,5-диметилпиразола с этиловым эфиром DL-валина получили с выходом 56% тозилат три-пептида, . ....
17*
260
/V. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
сс-АЦИЛАМИНОТИОЛОВЫЕ ЭФИРЫ И ТИОЛОВЫЕ КИСЛОТЫ
ВВЕДЕНИЕ
Ацетилкофермент А, источник биологически активных ацетильных групп, является тиоловым эфиром, содержащим группировку CH3COS [333]. Тиоловые эфиры ос-ациламинокислот имеют не только препаративную ценность, но представляют также и биохимический интерес. .
Обычно для синтеза тиоловых эфиров используют реакцию смешанного ангидрида а-ациламинокислоты с меркаптаном или тиофенолом. Этот же смешанный ангидрид LXXXV можно полу-, чить взаимодействием а-ациламинокислоты со смешанным ангидридом тиола R3SH. Данный метод был использован для син-
(а) R1CONHCHR2COOCOOC2Hg+HSR3—> •
RiCONHCHR2COSR3 + C2H6OH + CO2 LXXXV
(б) R1CONHCHR2COSr8+H2NR4 —>¦ R1CONHCHr2CONHR4 + HSR3
теза циклического пептида [334]; в результате взаимодействия n-нитротиофенолята натрия с треххлористым фосфором был получен с 55%-ным выходом три-п-нитротиофенилфосфит LXXXVI
PCI8 + 3NaSC„H4N02-n —>¦ P (SC„H4N02-n)3 + 3NaCl
LXXXVl
[38, 335]. Из этого соединения с карбобензилоксиглицил-Е-лей-цилглицил-Е-лейцилглицииом образовался соответствующий и-нитротиофениловый эфир карбобензилоксипентапептида-(LXXXVII)с выходом 98%. После отщепления карбобензилок-сигруппы с последующим выделением свободного основания
Cbzo.01y.L.Leu.Gly.L.Leu.01y.OH + LXXXVI —> —GlySCaH4N02-n j
LXXXVn •
XONHCHRCONHCh2CO CH2 I A
\nhcochrnhcoch2nh lxxxviii'
I HBr в CH4CO^
-COSC6H4NO2-/»
-NH^, Br-
возникла возможность образования амидной связи и был получен циклический пентапептид LXXXVIII. Ввиду того что обычно при циклизации пептидов с нечетным числом -аминокислот происходит сдваивание [146—149], можно было бы ожи-
а-Ациламинотиоловые эфиры и толовые кислоты
261
дать образования циклодекапептида. Применение трн-п-иитро-тиофенил фосфита (LXXXVI) приводит к тому, что ацил аминокислота или пептид превращается в ангидрид в одну стадию, а не в две.
Тиоловые эфиры сравнительно устойчивы по отношению к горячей воде или разбавленной кислоте, но на них медленно действуют основания [336]. Аминолиз обычно протекает легко, но его скорость зависит от ряда факторов, которые более подробно рассмотрены ниже.
Тиоловые эфиры обладают некоторыми преимуществами по сравнению с большинством других смешанных ангидридов вследствие их устойчивости к действию слабых оснований, безводных кислот и к нагреванию. Конденсация тиолового эфира а-ациламинокислоты с натриевой солью аминокислоты обычно приводит к образованию чистого производного дипептида [336]. Например, при конденсации тиофенилового эфира карбобензилоксиглицина с фенилаланином в щелочном растворе образуется карбобензйлоксиглицилфенилаланин и тиофенол. Если реакционную смесь подвергнуть экстрагированию эфиром, то таким путем можно удалить непрореагировавший тиофениловый эфир карбобензилоксиглицина и тиофенол. В этом случае после под-кисления в осадок выпадает только продукт реакции. При использовании большинства других смешанных ангидридов под-кисление вызывает выпадение в осадок непрореагировавшего карбобензилоксиглицина вместе с продуктом реакции.
Еще одно преимущество тиоловых эфиров состоит в том, что защитную группу — карбобензилокси-. карбо-грет-бутокси-или карбоциклопентилоксигруипу легко отщепить ОТ тиолового эфира пептида безводным бромистым водородом, не затрагивая при этом тиолэфирную группу. Можно использовать также для отщепления карбобензилоксигруппы от тиофенилового эфира пептида йодистый фосфоний, что, однако, менее удобно [337]. Образующиеся промежуточные соединения представляют интерес как для получения полимеров, в которых в определенной последовательности повторяются две или большее число аминокислот, так и для получения циклических пептидов. Например, в результате прибавления к пиридину в. течение 10 час при 60° триглйцилтиогликолевого эфира в диметилфррмамиде был получен циклогексаглицил с выходом 69 % [3.12].
