Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
254
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
в бензоле — 80%,.в ацетонитриле — 70% и в диметилформами-де — 75% [316]. Второй способ состоит в том, что к карбобен-зилоксиглицину приливают триэтиламин,-взятый в 50%-ном избытке, и 3 экв хлорацетонитрила. После окончания бурной экзотермической реакции смесь нагревают 30 мин при 70°. При этом процессе выход составил 94%-{321]. Для выделения эфира растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали последовательно разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и водой. После удаления растворителя получали эфир, который можно легко перекристаллизовать.
Вообще цианметиловые эфиры а-ациламинокислот можно получать с выходами 60—95% в мягких условиях, и освобождение их от побочных продуктов не связано с трудностями. Твердые цианметиловые эфиры обычно хорошо кристаллизуются [307, 308, 316], жидкие же эфиры легко перегоняются [302, 31€, 321]. Эфиры можно хранить до тех пор, пока они не потребуются [308].
•При реакции 2-фенял-4-бром-5-оксазолона с этиловым эфиром гликолевой кислоты (после обработки водой с целью замены брома на гидроксил) был получен карбэтоксйметиловый эфир а-оксигиппуровой кислоты. Этот активированный эфир реагирует с этиловым эфиром глицина и с этиловым эфиром фенилаланина с образованием пептидных производных [322].
Образование амидной связи. Лучшим растворителем для ре^ акции образования амидной связи является абсолютный .,этил-ацетат. При использовании гидроксилсрдержащих растворителей выходы бывают низкими, а в бензоле* хлороформе, діоксане .и ацетонитриле реакция протекает сравнительно медленно, Этиленгликоль, который обычно является,катализатором амино-лиза сложного эфира,' уменьшает скорость аминрлиза цианметилового эфира гиппуровой кислоты [302]. В идентичных условиях N-бейзилгиппуриламид был получен из цианметилового эфира гиппуровой кислоты в этилацетате с выходом 82%, в-метиловом епиртет-c выходом 60%, в смеси этиловый спирт вода (1;Л)—с выходом 56% ив смеси диметилформамид^ вода (2:3)— с выходом 74% [316]. ...
Лучшие результаты в реакции образования пептидной.связи были, достигнуты при применении концентрированных, растворов. {302]. Например, при реакции цианметилового эфира гип-яуроврй кислоты.с эквивалентным количеством бензиламина в этилацетате в течение 30 мин при- комнатной температуре обра? зовалось 82% амида в том случае, когда концентрация цианме-.тияевого. эфира была 0,5 моль/л, и :только 51°/0, когда-концен:
Цианметиловые сложные вфиры
255
трация была 0,1 моль/л. При применении 100%-ного избытка бензил амина выход увеличивается до 96% (считая на сложный эфир) [316]. Пептидная связь образовалась также в результате нагревания N-трифторацетиламинокислоты с эфиром аминокислоты без растворителя, но экспериментальные данные не приводятся [323].
Не было отмечено взаимодействия побочного продукта реакции — цианметанола с аминным компонентом.
Выходы могут быть повышены, если реакцию проводить в присутствии 5—10 мол. % уксусной кислоты, действующей в качестве катализатора [306].
Обычно для синтеза пептидов при комнатной температуре требуется 4 дня [311], но ацилирование эфира Глицина можно осуществить за несколько часов [324]. Эфиры аминокислот с объемистыми боковыми цепями требуют для ацилирования более продолжительного времени [304]. л , . . .
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ "
Цианметиловый эфир гиппуровой кислоты [316]. К 3,58 г гиппуровой кислоты (0,02 моля) и 3,03 г триэтиламина (0Д)3 моля) в 30 мл этил ацетата прибавляют 2,27 г хлорацетонитрила (0,03 моля) и смесь нагревают 3 час до кипения с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают, освобождают от твердого хлоргидрата триэтиламина и этилацетатный раствор промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и выпаривают. После добавления этилового эфира остаток кристаллизуется. Получают 3,47 г (80%) цианметилового эфира' гиппуровой кислоты с т. пл. 97—99. После перекристаллизации из смеси ацетона с эфиром температура плавления повышается до 99—100°.
л-Нитробензиловый эфир гиппуровой кислоты [316]. Методика аналогична описанной выше, за исключением того, что вместо хлорацетонитрила применяют п-нитробензилхлорид и нагревание продолжают в течение 15 час. Препарат после перекристаллизации из этилового спирта получают с выходом 82%, т. пл. 134—135°.
Цианметиловый эфир карбобензилоксиглицил-ОЬ-аланилгли-цина [316]. Раствор 0,44 г карбобензилоксиглицил-ГЛ-аланилл глицина и 0,2 г триэтиламина в 1 мл хлорацетонитрила нагре? вают 30 мин при 80°. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, раствор промыва-юяг водным раствором-бикарбоната натрия и водой. Высушенный
256
/V. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
раствор выпаривают и получают 490 мг кристаллического препарата. После перекристаллизации из ацетона получают бесцветные кристаллы с т. пл. 145—145,5°. Выход 470 мг [95%].
Этиловый эфир трифторацетилглицилглицилглицииа [320]. Раствор 1,60 г цианметилового эфира трифторацетилглицилтли-цина и 0,742 г этилового эфира глицина в 5 мл этилацетата нагревают 90 мин при 110°, затем раствор выпаривают в высоком вакууме и остаток возгоняют при температуре бани 180—190°; получают 1,71 г (91%) препарата с т. пл. 232—234°.
