Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Пропаргиловый эфир фталоилглицина конденсировали с этиловым эфиром глицина [310].
Природа амииа. Реакция активированного эфира с амином,-в результате которой образуется амид, зависит не только от
252
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
природы эфира, включая и ациламинокислотный компонент, но также и от природы амина. Первичные алифатические амины реагируют с цианметиловыми эфирами при комнатной температуре, ароматические первичные амины требуют более высокой температуры, а вторичные алифатические амины реагируют с трудом [304, 307]. Хотя выходы обычно бывают хорошими, с более сложными аминами реакция может протекать медленно. Цианметиловый эфир глицина реагирует с эфирами аминокислот за 1—5 час [307], в то время как некоторые циаНметиловые эфиры аминов и пептидов требуют для завершения реакции 4 дня [ЗН]. При синтезе пептидов в качестве аминного компонента обычно использовали эфиры глицина, лейцина, изолей-цина или тирозина [211, 304], а выходы, как правило, достигали 70%. Если аминный-компонент — эфир пептида, то выходы были от 43 до 96% [311]. t
Аминная функция может быть частью того же пептида, который содержит цианметиловую группу, что позволяет синтезировать циклические пептиды. Тритилдиглицилглидин был превращен в цианметиловый эфир с выходом 84%- После отщепления тритильных групп под действием хлористого водорода цианметиловый эфир хлоргидрата триглицина растворяли в диметил-формамиде и этот раствор прибавляли в течение 5 час к пиридину при 95°; в результате было получено 36% циклогекса-глицила. В аналогичных условиях из цианметилового эфира тетраглицина было получено 12,5% циклотетраглицила [312, 313]. Цианметиловый эфир глицил-ВЕ-фенилаланилглицина был превращен в цикло-глицилглицил-ВЬ,-фенилаланилглицил-глицил-ОЁ-фенилаланил с выходом 20% [149].
Имеются указания, что карбобензилоксигруппа была отщеплена от карбобензилоксилированных цианметиловых эфиров трипептида с помощью бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте и при этом не произошло ожидаемого превращения нитрила в амид [314, 315].
Природа а-ациламинокислоты. Данные, касающиеся а-ациламинокислот, весьма ограниченны. Из цианметилового эфира карбобензилокси-Б-бензил-Ь-цистеинил-Ь-тирозина (в котором фенольная группа тирозинового остатка не была защищена) при взаимодействии с этиловым эфиром L-изолейцина было получено 58% ацилированного пептида [306, 311]. Еще интереснее то, что при конденсации цианметилового эфира тозил-Ь-глут-аминовой кислоты с этиловым эфиром глицина выход составил 90% [304]; в одной патентной заявке указано, что при этой же реакции был получен выход 72%, считая на цианметиловый эфир, или 49%'і считая на тозил-Ь-глутамин [316]. Цианметило-
Цианметиловые сложные эфиры
253
вый эфир фталоилглицина значительно менее реакционноспо-собен, чем цианметиловый эфир карбобензилоксиглицина [317].
Рацемизация. Была проведена конденсация цианметилового эфира карбобензилокси-Ь-лейцина с этиловым эфиром глицина, после чего декарбобензоксилированием был получен этиловый эфир L-лейцилглицина. Последний в свою очередь конденсировали с цианметиловый эфиром гиппуровой кислоты, в результате чего был получен этиловый эфир гиппурил-Ь-лей-цилглицина. После гидролиза лейцин был выделен в виде его соли с нафталин-р-сульфокислотой, причем нех было и признаков рацемизации [318]. Впрочем, при этой реакции рацемизации и ие следовало ожидать.
Из карбобензилокси-З-бензил-Ь-цистеина, триэтиламина и хлорацетонитрила при комнатной температуре было получено 82% оптически активного эфира. Но при более высокой температуре наблюдалась частичная или полная рацемизация [311]. Ввиду того что оптически активные эфиры при перекристаллизации не претерпевают рацемизации, было сделано заключение, что причиной рацемизации является высокая температура реакции.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
Для синтеза пептидов цианметиловые сложные эфиры обладают явными преимуществами по сравнению с другими активированными эфирами.
Получение сложного эфира. Соль получают in situ путем прибавления триметиламина к раствору а-ациламинокислоты, а затем с целью образования сложного эфира, эту соль вводят в реакцию с такими галогенопроизводными, как хлорацетон, этиловый эфир хлоруксусной кислоты, хлорацетонитрил, фен-ацилбромид или п-нитробензилбромид [319].
RCO2H+ (С2Н6)3 N+ClCH2COCH3 —>- RCO2CH2COCH3+ (C2Hg)3 NHCl
Трифторэтокситрифторацетилглицин, полученный из хлоран* гидрида трифторацетилглицина и 2, 2, 2-трифторэтоксимагний-иодида, при взаимодействии с этиловым эфиром глицина образует 94% этилового эфира трифторацетилглицилглицина [320].
Цианметиловый эфир карбобензилоксиглицина был получен двумя способами [321]. По первому способу карбобензилокси-глицин кипятили с обратным холодильником в этилацетате с 1 же триэтиламина и 50%-ным избытком хлорацетонитрила в течение 3 час; выход эфира 83%. Цианметиловый эфир гиппуровой кислоты был получен таким же путем в других растворителях; выход в этилацетате составил 80%, в ацетоне — 83%.
