Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Цианметиловые сложные эфиры
249
Смешанный ангидрид из фосгена и карбобензилоксиаминокис-лоты оказался пригодным для ацилирования фенольного гидро-ксила при —70° [53], а дициклогексилкарбодиимид был применен для конденсации карбобензилоксифенилаланина с амидом салициловой кислоты с выходом 85% [212]. Оптическая конфигурация в работе не указана.
Для отщепления карбобензилоксигруппы вещество было подвергнуто гидрогенолизу с палладиевым катализатором. Для декарбобензоксилирования производных тиосалициловой кислоты применялся йодистый фосфоний [293]. В обоих случаях, вероятно, такие же удовлетворительные результаты дало бы применение безводного бромистого водорода в уксусной кислоте [26].
ЦИАНМЕТИЛОВЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ
Для синтеза пептидов применялись, кроме эфиров фенолов, и другие сложные эфиры, обычно называемые активированными. Из них наиболее полезны цианметиловые эфиры.
Ниже в качестве примера реакции получения активированного эфира и его применения для образования дипептида приведен цианметиловый эфир а-ациламинокислоты.
R1CONHCHRjCO2H -4- (С2Н5)3 N + ClCH2CN —*> R1CONHCHR2CO2CH2Cn + (C2Hg)3 NHCl R1CONHCHR2CO2CH2CN-I-H2NCHR3CO2CjHs —> R1CONHCHR2CONHCHR3CO2C2H5-I-HOCh2CN
Курциус получил карбоксиметиловый эфир гиппуровой кислоты в 1888 г. [300], но первое использование активированных эфиров для синтеза пептидов опирали в ряде исследований начиная с 1954 г. Швейцер, Изелин, Фейрер и их сотрудники.
МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ
Аминолиз или щелочной гидролиз эфиров заключается в ну-клеофильной атаке амино- или ГиДроксильной группы на углеродный атом карбонильной группы, поэтому факторы,* которые способствуют тому, чтобы этот атом углерода стал более положительным, будут содействовать такой атаке.
Синтез пенициллина положил начало исследованиям в этой области и было описано семь классов активированных эфиров Типа RCO2CH2X, где X—ацил, карбамил, ацилокси, карбалк-окси, Циан, алкокси или арилокСи [301], Эфиры были изучены, так как они легко подвергались гидролизу, но для аминолиза их не применяли. Наличие X благоприятствует нуклеофильной
250 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
атаке и способствует стабилизации аниона ОСНгХ, который образуется в результате реакции [302]. .
О
IL •
R-C .—ОСН2Х,_
о 0 . '
ОН (или :NH»R)
ґ Изучение скорости аммонолиза метилового эфира фенил-уксусной кислоты привело к выводу, что протекают две реакции: одна — некаталитическая реакция сложного эфира с аммиаком, другая — катализируемое основаниями взаимодействие сложного эфира с ионом амида [303]. Эти результаты навели на мысль, что добавление сильного основания к активированному эфиру и амину будет катализировать образование амидной связи путем увеличения Концентрации ионов амида [304]. Это предположение подтвердилось, когда в качестве катализатора
• RNH2+ (C2Hs)3 N RNH +(C2Hs)3NH
реакции между цианметиловым эфиром гиппуровой кислоты и анилином применили такое сравнительно слабое основание, как триэтиламин; выход амида при этом увеличился. Однако триэтиламин не оказал никакого влияния, когда анилин был заменен на диэтиламин — значительно более сильное основание. Применение метилата натрия привело к переэтерификации.
В качестве катализатора реакции присоединения к карбонильной группе можно использовать и кислоты, так как присоединение протона к кислороду увеличивает положительный заряд углеродного атома [305].
RC=O + H зг> RC=OH ^=> RCOH
I I I
OCH2CN . OCH2CN OCH2CN
Уксусная кислота служит катализатором реакции между аминами и активированными эфирами [304] и применялась в качестве катализатора в большинстве более поздних работ по синтезу промежуточных соединений для получения пептидов.
Цианметиловый эфир гиппуровой кислоты гидролизуется в 6,8 раза быстрее метилового эфира, но подвергается амино-лизу бензиламином в 740 раз быстрее [306].
Цианметиловые сложные эфиры
251
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ . ? '
Природа сложного эфира. Из изученных эфиров наиболее реакционвоспособны те, которые являются производными хлор-ацетонитрила или броммалонового эфира. Различие в скорое-тях реакции метилового эфира и цианметилового эфира весьма значительно; метиловый эфир гиппуровой кислоты при взаимодействии с бензиламином через 11 дней образует амид с выходом только 16%,* яогда как в тех же условиях цианметиловый эфир через 30 мин дает амид с выходом -82% [302J. ;
Наилучшие результаты по сравнению со всеми другими изученными эфирами были получены с цианметиловым эфиром [307, 308]. Образование амида протекало медленнее с эфирами карбобензилоксиаминокислот, производных метилового или этилового эфиров хлоруксусной кислоты или п-нитробензилхло-рида. Карбоксиметиловый эфир дал хорошие результаты при высоких концентрациях реагирующих веществ, но он оказался менее удовлетворительным, чем цианметиловый эфир, в случае более разбавленных растворов [302]. При получении дикарб-этокеиметилового эфира результаты оказались неудовлетворительными из-за образования в качестве главного побочного продукта эфира этилентетракарбоновой кислоты. Метоксимети-ловый эфир удалось получить только с плохим выходом, и метоксиметиловый спирт, выделяющийся в результате амино-лиза, количественно реагировал с 1 же амина. Сравнительно плохие выходы, получаемые при реакции ацетонилового эфира с аминами, вероятно, обусловлены образованием некоторого ко--личества шиффовых оснований. «-Нитробензиловый эфир реагирует с бензиламином довольно медленно, и удовлетворительный выход, амида (65%) можно Получить только при нагревании реакционной смеси в течение 2 час при 77°. Метобромид ?-диэтиламиноэтилового эфира гиппуровой кислоты быстро претерпевал аминолиз, но этот эфир трудно получить [302]. Тетра-гидропираниловые эфиры оказались менее активными, чем цианметиловые эфиры, и при стоянии они разлагаются. Кроме того, при образовании тетрагидропнранилового эфира возникает дополнительный асимметрический центр. При реакции тетрагидропиранилового эфира с амином выделяется 1 моль 5-оксит пентаналя, который вступает во взаимодействие с 1 же амина [309].
