Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Образование пептидной связи. Для проведения аминолиза применялись различные растворители. При реакции л-нитрофе-нилового эфира фталоилглицина с этиловым эфиром глицина в этилацетате были получены лучшие результаты, чем в тетрагидрофуране [283]. Время реакции колебалось от нескольких минут в случае реакции между 2,4-динитрофениловым эфиром фталоилглицина и этиловым эфиром глицина в диоксане до 3 дней в случае реакции и-нитрофениловых эфиров фталоилглицина с этиловым эфиром глицина в бензоле при комнатной температуре. В последнем примере выход этилового эфира фталоилглицилглицина составлял 76% [269]. В той же реакции при проведении ее в течение ночи в этилацетате вместб бензола был достигнут выход 96% [283]. . •
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ
я-Нитрофениловый эфир карбобензилоксиглицина [276]. Раствор 209 мг (1 миллимоль) карбобензилоксиглицина в 2 мл этилацетата и 0,61 мл (2 миллимоля) пиридина обрабатывают 324 мг (1 миллимоль) ди-п-нитрофенилсульфнта. Температуру раствора поддерживают 3 час при 50°, затем охлаждают до 0°, промывают 2н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и растворитель выпаривают, в результате чего получают кристаллический остаток (328 мг, т. пл. 119—121°), который перекристаллизовывают из
16»
244 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
этилового спирта и получают 315 мг (95%) препарата, т. пл. 124—125°.
Цикло - глицилглицил-ОЬ-фенилаланилглицилглицил-ОЬ-фе-нилаланил [149]. Раствор 4,1 г хлоргидрата и-метансульфонил-фенилового эфира глицилглицил-БЬ-фенилаланилглицилгли-цил-ОЬ-фенилаланина в 80 мл диметилформамида и 4 au уксусной кислоты прибавляют по каплям к 820 мл пиридина при 95° в течение 5 час. После этого реакционную смесь перемешивают при той же температуре еще 2 час и растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в смеси метилового спирта и воды (1:1) и раствор пропускают через сильно кислую и через основную ионообменные смолы. Колонки промывают тем же растворителем и объединенные элюаты и промывные жидкости выпаривают в вакууме досуха. К остатку добавляют ацетон, размешивают и фильтруют; получают 380 мг (13%) Препарата. Неочищенный продукт реакции растворяют в большом объеме водного метилового спирта, раствор частично упаривают и оставляют кристаллизоваться. Затем препарат пере-кристаллизовывают из небольшого объема уксусной кислоты и получают бесцветные иглы с т. пл. около 300° (с разложением).
^Карбобензилокси-8-бензил-Ь-цистеинил-Ь-тирозин [269]. К раствору 0,47 г (0,001 моля) n-нитрофенилового эфира N-кар-бобензилокси-8-бензил-Ь-цистеина в 3 мл тётрагидрофурана прибавляют 0,25 г (0,011 моля) хлоргидрата этилового эфира L-тирозина и 0,15 мл триэтиламина. Вскоре раствор окрашивается в желтый цвет. На следующий день прибавляют 20 мл воды. Выделившееся масло растворяют в \ мл 2ь. водного раствора едкого натра и 1 мл метилового спирта и через 1 час раствор подкисляют 1 н. соляной кислотой. Осадок растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, раствор фильтруют и вновь подкисляют 1 н. соляной кислотой. Полученный препарат [0,43 г (84,5%), т. пл. 196—198°] перекристаллизовывают из этилового спирта и получают с суммарным выходом "60% ацилпеп-тид с т. пл. 197—200°; [a]D —6,4 [с= 1,4% (0,5 н. KHCO3)].
Фталоилглицилглицинамид [283]. К раствору 1,63 г (0,005 моля) л-нитрофенилового эфира фталоилглицина в 10 мл диметилформамида прибавляют 0,7 мл (0,005 моля) триэтиламина и 0,55 г (0,005 моля) хлоргидрата глицинамида. Смесь нагревают 50 мин на паровой бане, охлаждают и прибавляют 30 мл воды, чтобы осадить продукт реакции, который собирают, промывают водой и высушивают; получают 0,95 г (75%) ацилди-пептидамида, лг. пл. 235° (с разложением). После перекристал-
Метод Бреннера
245
лизации 0,15 г этого препарата из 45 мл этилового спирта получают 0,12 г амида с т. пл. 250—252°.
Интересный метод образования пептидных связей описал в 1955 г. Бреннер [285—287]; несколько позднее появился обзор об этих работах [288] (см. также [149а], стр. 157—261).
Перхлорат О-глицилсалициламида (LXVII) претерпевает перегруппировку в водном растворе бикарбоната калия с образованием салицилглицинамида (LXVIII). Тот же перхлорат LXVII при растворении его в воде перегруппировывается в имидазолон LXVI. Для того чтобы объяснить эти результаты, было сделано весьма правдоподобное предположение о том, что аминогруппы реагируют с пространственно близкими карбонильными группами с образованием трициклического промежуточного соединения LXIX.
Перегруппировка в щелочном растворе может протекать через стадию бициклического промежуточного соединения [141, 289].' Замыкание кольца с образованием связи между атомом азота амидной группы и карбонильной группой сложного эфира LXVH с последующим расщеплением лабильной феноль-ной кислородной связи приводит к образованию диацилимида
МЕТОД БРЕННЕРА
Ai0H/NH\
0OCOCH2NH2. НСЮ, CONH2
СО
n-(
ch2
LXVII
LXVIII
н
LXIXe
LXlX
LXIX б
246
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
