Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
смешанный ангидрид представлял интерес для синтеза пептидов, одна из составляющих его кислот, как правило, должна быть а-ациламинокислотой. Природа второй составляющей кислоты, НА, может быть самой различной.
R1CONHCHR2CO2H + на —* R1CONHCHR2COA + H2O
R1CONHCHR2COA+ H2NCHR3CO--*¦
—*¦ R1CONHCHR2CONHCHRsCO--f-HA
В настоящей главе термин «смешанный ангидрид» будет применяться в более широком смысле, чем обычно, чтобы особо подчеркнуть сходство ряда способов, которые оказались полезными при синтезе пептидов. Таким образом, наряду с обычными смешанными ангидридами, производными кислот, к «смешанным ангидридам» будут отнесены и такие соединения, как галоидангидриды, простые эфиры, сложные эфиры кислот и тиолов, эфиры О-ацилизомочевины, изоимиды и др.
На практике смешанный ангидрид, который является производным а-ациламинокислоты, обычно получают взаимодействием а-ациламинокислоты с несимметричным ангидридом, который не только служит источником второго кислотного компонента, но и заставляет реакцию протекать в желаемом на-> правлении.
R1CONHCHR2CO2H+ ClCOCH3 —>¦ R1CONHCHR2COOCOCHs+HCI R1CONHCHR2CO2H+ CICOOC2Hb —>- R1CONHCHR2COOCOoC2H5 + HCl R1CONHCHR2CO2H + ClP (OC2H5), —*¦ RCONHCHR2COOP (ос2н5)2 + HCl 3R1CONHCHR2CO2H + P (SCeH4N02-n)3 —> —»- 3R1CONHCHR2COSCeH4NO2-zj+н,Р08.
Общие соображения
175
Настоящая глава ограничивается обзором химии смешанных ангидридов ациклических а-ациламинокислот, за исключением хорошо известных "хлорангидридов и азидов а-ациламинокис-лот, о которых уже имеется прекрасный обзор [1]. Вообще же обсуждение применения смешанных ангидридов а-ациламинокислот будет ограничено вопросом об образовании пептидной связи, когда эта реакция не приводит к получению полимеров, причем не будут рассматриваться иные процессы ацилирова-ния, кроме тех, которые приводят к образованию пептидной связи.
ОБЩИЕ СООБРАЖЕНИЯ
ХАРАКТЕР РЕАКЦИИ
Образование смешанных ангидридов а-ациламинокислот.
Как правило, при реакции замещения между анионом а-ациламинокислоты и несимметричным ангидридом образуется менее реакционноспособный ангидрид а-ациламинокислоты с элиминированием устойчивого аниона, отвечающего более сильной кислоте [2]. '
Образование амидной связи. В реакции ангидрида а-ациламинокислоты с амином последний ведет себя как нуклеофиль-ный реагент, а ацилирующий агент — как электрофильный реагент. В случае ангидрида типа R1CONHCHR2COOCOR3 амин может атаковать любой из карбонилов ангидрида. Если R1CONHCHR2 — представляет собой более сильную электроно-акцепторную группу, то соседний карбонил будет заряжен более положительно, чем карбонил, примыкающий к R3, и в результате будет преобладать образование желаемой амидной связи [3, 4]. Основность атакующего амина, также может играть роль при определении природы главнейших продуктов реакций [5].
Влиянию растворителя на течение реакции синтеза пептидов было уделено мало внимания.. Однако известно, что в аналогичных реакциях с участием более простых несимметричных ангидридов растворители играют существенную роль. Смешанный ангидрид уксусной и пропионовой кислот, вступая в реакцию с анилином в безводной среде, образует пропионанилид с выходом 90%, тогда как в водной среде пропионилирование протекает в меньшей степени и выход ацетанилида повышается до 32% [6]. Подобные же результаты были получены в реакции анилина со смешанным ангидридом уксусной и хлоруксусной кислот; отношение хлорацетилирования к ацетилированию значительно снижается с изменением растворителя в следующем порядке: бензол, ацетон, водный раствор ацетона [3, 4].
176 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
На выход продуктов ацилирования, которое проводится в водной среде, оказывает влияние pH раствора. В неводных растворителях на скорость реакции может влиять прибавление кислот или оснований. Эти факторы будут рассматриваться более подробно при индивидуальных смешанных ангидридах а-ацил-аминокислот.
СТРУКТУРНЫЕ ФАКТОРЫ
Структура ангидрида. Влияние различных алкильных групп R2 в смешанных ангидридах а-ациламинокислот общей формулы C6H6CH2OCONHCHRiCOOCOR2 было определено путем изучения реакций 25 смешанных ангидридов, производных карбобензилоксиглицина и различных алифатических кислот, с анилином. Эффективность смешанного ангидрида C6HSCH2OCONHCH2COOCOr2 в образовании карбобензил-оксиглициланилида снижается с уменьшением пространственных требований группы R2. Это соответствует результатам, которые могут быть предсказаны на основании^правила шести Ньюмена [7]. Так, Воган и Осато [8] нашли, что' из таких ангидридов, в которых R2 — производное диэтилуксусной и изовале-риановой кислот, имеющих наибольшее число шестых атомов, был получен карбобензилоксиглициланилид с наиболее высоким выходом (соответственно 85 и 83%). Из смешанных ангидридов изокапроновой и лауриновой кислот с числом шестых атомов в два раза меньше, чем у изовалериановой кислоты, выход вышеуказанного анилида оказался только 36 и 31% соответственно. Однако из ангидрида, полученного из триметилуксусной кислоты (число шестых атомов равно нулю) и карбобензилоксиглицина, карбобензилоксиглициланилид образовался с выходом 72 %. Возможно, что в этом примере положительное индуктивное влияние алкильных групп играет главную роль в определении течения реакции.
