Биохимия клеточного цикла - Вольпе П.
Скачать (прямая ссылка):
пользования химиотерапевтических препаратов не только при раковых заболеваниях крови, но и при обычных опухолях.
Можно вспомнить, что во многих случаях лимфома Бёркита хорошо лечится циклофосфамидом, хориокарци-нома — метотрексатом, карцинома эндометрия — гормонами; при опухоли Вильмса, саркоме Юинга, лимфогра-нуломатозе (болезни Ходжкина) хорошие результаты дает сочетание химиотерапии с хирургией и лучевой терапией. Многие формы заболеваний, при которых ранее применялось в основном облучение, например хронические миелоидные лейкозы, сегодня успешно лечатся химиопрепаратами —¦ бусульфаном, оксимочевиной, 6-мер* каптопурином. Подобных примеров можно привести и больше. Следует отметить, что пока врачи ориентированы на применение химиотерапии преимущественно на начальных этапах метастазирования.
Мы не можем подробно останавливаться на классификации существующих противораковых препаратов, на следует все же подчеркнуть, что к химиопрепаратам, как правило, чувствительны клетки, находящиеся в митотическом цикле, а не в состоянии покоя (рис. 36). В связи с этим Брус, Микер и Валериот подразделяют противораковые средства на радиомиметические, циклоспецифические и фазоспецифические.
По механизму действия противоопухолевые препараты можно подразделить, с учетом результатов исследования клеточного цикла, на ингибиторы синтеза ДНК,. РНК и белков. Имеются антагонисты фолиевой кислоты^ аналоги пуринов и пиримидинов, алкилирующие агенты, вещества, подавляющие транскрипцию, действующие на нити веретена и т. д.
Проблему химиотерапии усложняет то, что перечисленные препараты оказывают действие не только на опухолевые, но и на нормальные клетки, особенно на клетки костного мозга, кишечного эпителия и половых желез. Именно поэтому необходимо точно выяснить время дупликации нормальных и опухолевых клеток [7, 8].
Возможно, что оптимальная схема химиотерапии опухолей с одновременным применением синхронизирующих агентов, особенно так называемая полихимиотерапия —
комбинированное применение препаратов-синергистов в менее токсичных дозах, — позволили бы более рационально использовать, так сказать, физиологическую уязвимость клеток, находящихся в митотическом цикле.
Можно думать, что изучение действия противоопухолевых веществ на культурах клеток, с одной стороны, и
Адриамщин
Аспарагиназа
5-азацитидин
Азалейцин
Колцемид
Цитозинарабинозид
Даутомицин
BTIC
Бромистый этидый
5-ФУ
ФУдР
Гризеофульвин Оксимочевина Метотрексат Винбластин Винкристин
Адриамщин, флеомицин
Блеомицин
Хлорамфеныкол
ВФУ
ФУдР
митомицин
Иеокарциностатын
VMZ6
Актипомицин D Бромцианурацил Хлорцианурацил Ииклогексимио 1CRF159 Метотрексат Азотистый аналог иприта Пуромицин трит
Урацил-иприт
Актиномщин D
Адриамыцин
Блеомицин
Хлорцианурацил
Хлорамбуцил
Диметилмылеран
Зллиптицин
мтилметансулъфонат
5ФУ
Митомицин С токарциностатин Азотистый, аналог иприта
Фенилаланин-иприт
Тиотеф
Урацил-иприт
Винбластин
Хлорцианурацил Хлорамбуцил БTIC
Зллиптицин Бромистый зтидий дт илметансульфонат
<РУдР
Оксимочевина
Метотрексат
Метилметансульфонат
Митомицин С
неокарциностатин
Фенилаланин-иприт
Тиотеф
Винбластин
на животных —с другой, позволит разработать более точные, а потому и более эффективные методы их применения в клинике.
26. Как можно воздействовать только на опухолевые клетки!
Несмотря на реальные успехи химиотерапии многих видов злокачественных опухолей, нужно еще раз подчеркнуть, что главная проблема в лечении рака—это избирательное уничтожение опухолевых клеток при сохранении нормальных клеток. Нам еще далеко до решения этой проблемы, хотя ею занимаются как медики, так и биологи.
Описан интересный эксперимент, проведенный на клеточных культурах in vitro. Был использован тот факт, что некоторые вещества способны блокировать развитие не-трансформированных клеток на определенной фазе кле-
Рис. 36. Классификация веществ с фазоспецифическим действием* которые можно было бы использовать для полихимиотерапии опухолей [8]. Комбинированная химиотерапия предусматривает сочетание различных препаратов. Алкилирующие соединения (метансульфона-ты, производные азопирита и др.) обменивают алкильные группы на атомы водорода органических молекул; механизм их антирепликатив-ного действия состоит в образовании между двумя цепями ДНК мостиков, препятствующих деспирализации ДНК. Антиметаболиты (антифолаты, антипурины, антипиримидины и т. д.), обладая структурным сходством с естественными субстратами, затрудняют функционирование последних: когда антиметаболит занимает первичные или вторичные центры фермента, эти центры не могут реагировать с коферментом или с естественным 'субстратом. Противоопухолевые антибиотики (актиномицин, митомицин, адриамицин, блеомицин и др.) разнородны по своей структуре; в большинстве случаев они взаимодействуют с ДНК и препятствуют таким образом синтезу РНК с помощью ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Ингибиторы митоза (кол-цемид, колхицин, винкристин и др.) — цитостатические вещества растительного происхождения. Обычно они действуют на митотическое веретено, вызывая серьезное повреждение хромосом и остановку митоза в метафазе. Есть также много других веществ с различным механизмом действия. Например, оксимочевина ингибирует синтез ДНК, подавляя превращение рибонуклеотидов в дезоксирибонуклео'
