Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
Таким образом, как наши результаты, так и данные других авторов (Penta et al., 2001) позволяют предположить наличие причинно-следственной связи между увеличением экспрессии определенного набора митохондриальных генов, кодирующих белки окислительного фосфорилирования, и злокачественной трансформацией.
К настоящему времени уже возникло несколько гипотез, связывающих неопластическую трансформацию с митохондриями. В частности, недавно
169
выдвинуто предположение, что злокачественное перерождение клеток может быть обусловлено избытком в них АТФ (Ray S., Ray М., 1997). Можно также предположить, что повышение транскрипционной активности определенного набора митохондриальных генов, кодирующих белки ОФ, способствует поддержанию нужной скорости дыхания в злокачественной клетке. Механизм, лежащий в основе такого процесса, может быть связан с увеличением содержачия субъединиц, лимитирующих сборку белков ОФ. Эта коррекция работы дыхательной цепи митохондрий злокачественной клетки позволяет поддерживать трансмембранный потенциал на уровне, обеспечивающем целостность митохондриальной оболочки, что важно для компартментализации компонентов межмембранного пространства. Последнее обстоятел ьство, как недавно стало ясно, является определяющим для судьбы клетки. Снижение трансмембранного потенциала приводит в конечном итоге к образованию мегаканалов в мембране митохондрий и вовлекает внутримитохондриальные продукты, в частности, факторы, индуцирующие апоптоз (AIF, цитохром с), в каскад событий, приводящих к гибели клетки (Huser et al., 1998). Обеспечение нужной скорости дыхания является средством, с помощью которого в опухолевой клетке устанавливается уровень трансмембранного потенциала, достаточный для стабилизации митохондрий и компартментализации компонентов межмембранного пространства. Возможность апоптоза при осуществлении этих процессов остается нереализованной. Таким образом, повышение уровня экспрессии отдельных митохондриальных генов может служит одним из средств, с помощью которых злокачественная клетка контролирует свой статус, блокируя апоптоз.
Вместе с тем в поддержании злокачественного статуса клетки могут играть ключевую роль некоторые субъединицы белков ОФ при условии их избытка в клетке. В этой связи внимание привлекают субъединицы 1 и 2 ци-гохром-с-оксидазы, поскольку активация транскрипции генов этих субъединиц часто связана со злокачественным перерождением клетки (см. выше). Важно отметить, что повышение транскрипционной активности гена COX-II в опухолях не зависит от изменений в энергетическом балансе злокачественной клетки, но связано с изменением экспрессии некоторых генов, регулирующих клеточный рост и пролиферацию (Patel et al., 1997; Kato, 1999).
Недавно нами было высказано предположение о возможном механизме участия цитохром-с-оксидазы в подавлении апоптоза в лимфомных клетках (Тарантул и др., 1999; Tarantul, Hunsmann, 2001). Так как апоптоз инициируется выходом цитохрома с в цитоплазму, можно думать, что любой механизм, препятствующий выходу цитохрома с из митохондрий, должен задерживать наступление апоптоза и тем самым способствовать началу каскада событий, ведущих к иммортализации клеток. В цепи переноса электронов цитохром-с-оксидаза окисляет цитохром с. Повышенный уровень экспрессии гена цитохром-с-оксидазы (который, как указывалось выше, имеет место во многих злокачественных клетках) может приводить к ингибированию транспорта свободного цитохрома с из митохондрий в цитоплазму в результате уменьшения концентрации свободного цитохрома с в митохондриях за счет формирования стабильного электростатического комплекса с цито-хром-с-оксидазой, прикрепленной к внутренней митохондриальной мембране. По-видимому, цитохром-с-оксидаза действует подобно онкобелку Вс1-2, блокирующему выход цитохрома с в цитоплазму через мегаканалы мито-
17(1
Таблица 9. Полифуикциональность отдельных субъединиц мультимерных белков и комплексов
Полипептиды
Функции/свойства
Субъединица 2 цитохром-с-оксидазы
Рибосомный белок RPS3a Кислый рибосомный белок РО
Субъединица Rpp20 РНКазы Р
Участие в ОФ, специфическое взаимодействие с цикли-ном G1, вовлеченность в сигнальным путь Raf-1, избирательное усиление экспрессии в лимфомах Участие в трансляции мРНК и в апоптозе, трансформирующая активность, экспрессия в лимфомных клетках Апурин/апиримидин-эндонуклеазная активность, участие в репарации ДНК, трансформирующий эффект, избирательное усиление экспрессии в лимфомах РНКазная и АТФазная активность
хондрий, но использует иной механизм. Прекращение или уменьшение транспорта цитохрома с в цитоплазму клетки снижает вероятность наступления апоптоза. В результате задержки апоптоза повышается вероятность накопления мутаций в геноме, и как следствие этого увеличивается вероятность злокачественного перерождения клеток.
Для понимания взаимосвязи процессов онкогенеза и регуляции экспрессии митохондриального генома важны данные, полученные при изучении механизмов действия разнообразных противоопухолевых средств. Показано, в частности, что широко используемый противоопухолевый антибиотик адриамицин специфически ингибирует субъединицу 2 цитохром-с-оксидазы (Papadopoulou et al., 1999), тогда как цитостатик ангиостатин специфически ингибирует а/р субъединицы АТР-синтазы (Moser et al., 1999). Применение мофаротена для химиотерапии опухолей молочной железы приводило к подавлению транскрипции гена ND-1 (Uchida et ah, 1994). Обнаружено, что возникновение устойчивости к цисплатину коррелирует с изменением уровня экспрессии гена COX-II в клетках-мишенях (Higuchi, 1999). Все эти данные позволили предположить, что ингибирование активности и некоторых других субъединиц белков ОФ может иметь противоопухолевый эффект (Tarantul, Hunsmann, 2001). Поскольку митДНК не находится под строгим контролем клеточного цикла, она потенциально является уникальной мишенью для терапии рака.
