Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
В рамках изучения неврологических болезней сейчас получили развитие исследования по выработке подходов к анализу так называемых сложных заболеваний, имеющих мультифакториальную природу, т.е. зависящих как от генетических факторов, так и от факторов внешней среды. Некоторые неврологические заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз, имеют необычные генетические характеристики, которые позволяют считать их переходной группой от моногенных к мультифакториальным болезням. Их изучение может явиться ключом к пониманию генетических основ таких наиболее распространенных болезней, как инсульт, диабет, ишемическая болезнь сердца, пути исследования которых сейчас активно разрабатываются мировой наукой. В своей работе мы также ищем подходы к анализу генетической предрасположенности к данным заболеваниям. В наших исследованиях показано, что в случае заболеваний с сосудистой патологией большую роль играют гены, относящиеся к так называемой ренин-ангио-тензиновой системе. У больных из популяций нашей страны выявлена ассоциативная связь полиморфизма некоторых из этих генов с развитием и тяжестью проявления клинических признаков при ишемической болезни сердца и осложнениях сахарного диабета типа II. Развитие исследований в этом направлении является новым этапом в молекулярной генетике человека, который позволит разработать методы диагностики, лечения и профилактики для группы наиболее распространенных болезней.
Другое направление наших исследований - этногеномика, основной задачей которой является изучение особенностей геномного полиморфизма и геномного разнообразия на разных уровнях популяционной системы народонаселения - отдельных популяций, этносов, этно-территориальных общностей.
Огромное множество полиморфных маркеров, выявленное при расшифровке генома человека, является мощным инструментом для анализа
309
генофонда, его основных характеристик, динамики, истории и географии. Молекулярно-генетические маркеры отличаются от всех прежних маркеров, применяемых в популяционно-генетических исследованиях, в первую очередь — по степени полиморфизма, связанной со значительной мультиал-лельностью. Хотя классическая генетика и использовала целый ряд высокополиморфных белковых локусов (HLA, GM и др.), однако они являлись скорее исключением, чем правилом. Есть и другие принципиальные особенности ДНК маркеров (см. словарь терминов). Это открывает возможность определения популяционных характеристик конкретных полиморфных маркеров, их сравнения с классическими популяционными маркерами (представляющими собой, главным образом, полиморфные белки плазмы крови) и выявления их новых дополнительных свойств. Весьма эффективным для всестороннего анализа геномных маркеров является геногеографический подход, позволяющий с наибольшей убедительностью определить внутри- и межпопуляционные параметры изменчивости маркеров, выявить основные тенденции их пространственной динамики. Это поможет в дальнейшем получить существенно новую информацию о генофонде исследуемого региона и заложить основы нового подхода к изучению основных тенденций микроэволюции и становления генофонда современного человека.
В перспективе можно ожидать, что оба направления - медицинская и этническая геномика - будут более тесно взаимосвязаны, так как предполагается разработка новых подходов к решению сложной проблемы выявления генетических основ мультифакториальных заболеваний, к которым относится большая часть наиболее распространенных болезней. Уже сейчас стало ясно, что эта работа потребует комбинированного использования методов и подходов, применяемых в обоих направлениях геномики. Предполагается анализ чрезвычайно большого количества полиморфных маркеров ДНК в значительных по численности группах больных и популяционных выборок здоровых лиц. Здесь будут важны данные о частотных характеристиках конкретных полиморфных маркеров в различных популяциях. Это позволит найти ассоциации между болезнью и нейтральными вариантами полиморфизма ДНК, расположенными вблизи генов, определяющих риск заболевания.
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА
МОНОГЕННЫХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
За последние годы в области медицинской геномики самые большие успехи были достигнуты при изучении моногенных болезней. На сегодняшний день известно более 3000 моногенных болезней, среди них такие, как фенилкетонурия, гемоглобинопатии, мышечные дистрофии и др. Для большого числа этих заболеваний осуществлены картирование генов на хромосомах, их клонирование и анализ структуры (множество генов оказались новыми, неописанными ранее) и, наконец, установление мутаций, определяющих заболевание, а также анализ особенностей распределеня мутаций в различных популяциях. Многие гены, ответственные за наследственные болезни, были клонированы с использованием предварительно-
310
го знания их функциональных характеристик. Например, было известно, что фенилкетонурия связана с дефектами фенилаланингидроксилазы, серповидноклеточная анемия - с дефектом структуры гемоглобина, точнее -Р-глобиновой цепи. На основании знания о том, какой белок вовлечен в па тологию, можно было осуществлять клонирование гена через использование соответствующих мРНК и кДНК. Однако для подавляющего числа наследственных болезней такой информации нет. В этом случае для выделения гена, обусловливающего заболевание, используют так называемое позиционное клонирование. Этот подход включает в себя несколько этапов, первый из них — выявление хромосомной локализации предполагаемого гена, т.е. определение позиции, которую он занимает в геноме (в конкретном участке конкретной хромосомы). Это достигается исследованием больших родословных, где имеется заболевание, путем сопоставления наследования самой болезни с наследованием большого числа полиморфных маркеров с известной локализацией в геноме. Большим подспорьем в такой работе являются так называемые гены-кандидаты, т.е. те, которые предположительно могут являться причинами болезни. В этом случае, зная локализацию генов-кандидатов, можно резко уменьшить число изучаемых маркеров, взяв в исследование только те, которые расположены вблизи генов-кандидатов.
