Энергетика биологических мембран - Скулачев В.П.
ISBN 5-02-004027-4
Скачать (прямая ссылка):
8.2. На пути к прикладной биоэнергетике
425
ти. Пример подобной патологии был описан Джонсоном и соавт. [782], показавшими, что определенные виды миопатии коррелируют с исчезновением цитохромоксидазы из некоторых типов скелетных мышц.
Резкое снижение уровня цитохромоксидазы было отмечено в митохондриях хвостатого тела мозга у больных, страдающих болезнью Хантингтона. Предполагается, что этот дефект дыхательной цепи вызывает атрофию хвостатого тела [303].
Меррил и Харрингтон [1020] сделали недавно обзор некоторых врожденных заболеваний, наследуемых по материнской линии и связанных с нарушением структуры и функции митохондрий (см. также обзоры [463, 521, 1349, 1385]). Среди этих патологий есть миопатии, энцефаломиопатии, кардиомиопатии, зрительные нейропатии и ряд других. Помимо наследственных, бывают патологии окислительного фосфорилирования, обусловленные интоксикациями. Так, хроническое спаивание этанола бабуинам вызывает двукратное снижение концентрации цитохромоксидазы и ее активности, а также некоторое уменьшение содержания фосфолипидов (прежде всего фосфатидилхолина и кардиолипина) благодаря активация фосфолипазы А2 [178]. Отмечено также, что у крыс, получавших этанол, ослабляется связь фактора Fj с митохондриальной мембраной и снижается эффективность окислительного фосфорилирования [1068]. В крови пациентов, страдающих первичным желчным циррозом, обнаружены аутоиммунные антитела к ATP/ADP-антипортеру [1337]. Резкое торможение окисления пирувата, а-кетоглютарата и пальмитоилкарнитина наблюдается в митохондриях бегунов на длинные дистанции [624].
Иногда биоэнергетические дефекты связаны с нарушением изолирующих свойств митохондрии мембран, а не с торможением или отсутствием тех или иных мембранных ферментов. Это вряд ли удивительно, если учесть, что даже небольшое увеличение протонной проводимости внутренней мембраны митохондрий, которая исходно крайне мала, приводит к снятию дыхательного контроля.
Впервые патология с подобным нарушением энергетики была описана Эрнстером, Люфтом и их коллегами ([544, 965]; см. также: [698]). У пациентки, страдавшей мышечной слабостью, была взята биопсия одной из скелетных мышц и выделены митохондрии. Как оказалось, у таких митохондрий отсутствовал дыхательный контроль. Этот дефект не был следствием гипер-тиреоидизма, также сопровождающегося гиперметаболизмом и снижением дыхательного контроля (см. обзор: [1385]).
Синдром Рейе, острое детское заболевание (энцефалопатия и жировая инфильтрация внутренних органов) сопровождается появлением в сыворотке крови больших количеств дикарбоно-вых жирных кислот, вызывающих снятие дыхательного контроля и разобщение [1517, 174]. Многие лекарства и яды обладают
426
8. Мембранная биоэнергетика: некоторые итоги и перспективы
протонофорной активностью. Среди них дикумарин и его аналог антикоагулянт фенилин, бензимидазол и другие гербициды, а также ряд антибактериальных препаратов (см. ниже раздел 8.2.1.4).
Описаны также нарушения натриевой энергетики, присущей внешней клеточной мембране. Примером тому может быть синдром Фалькони, когда Na+, метаболит-симпортеры мембраны щеточной каемки утрачивают способность к энергозависимому транспорту метаболитов [1583].
8.2.1-2. Рак: роль Na+/H*-антипортер а
В разделе 7.5 мы рассмотрели ряд наблюдений, свидетельствующих об участии Na+/H+-aHTnnopTepa в регуляции деления клеток. Отмечалось, что диацилглицерид — один из продуктов гидролиза фосфатидилинозитдифосфата, активирует Na+/H+-aHTH-портер при посредничестве протеинкиназы С. В результате ионы водорода начинают откачиваться из клетки в обмен на ионы Na+, градиент которых поддерживается Na+/K+—АТРазой. Защела-чивание, в свою очередь, необходимо для активации синтеза ДНК гормонами.
Существует большая группа данных, что целый ряд онкобелков и ростовых факторов активирует тот или иной этап фос-фатидилинозитного каскада, в частности, включает Na+/H+-aH-типорт (см., например: [1027, 1069, 1469]). Можно полагать, что совместное действие Na+/K+—АТРазы и Na+/H+-aHTnnopTepa (уравнения 69, 70) играет роль в злокачественном перерождении ткани.
^авнутр + Кнаруж Na+/K+—АТРаза^ Канаруж + Квнутр' (69)
Т&наруж 1 внутр хa+/iI--антппортер авнутр * (^0)
Этот механизм должен быть особенно важен для тех опухолей, в которых активирован гликолиз, что в общем характерно для раковых клеток.
В наиболее быстрорастущих опухолях гликолиз образует 15—40% всего количества АТР (против 5—20% в нормальных клетках). В некоторых крайних случаях, как, например, в клетках асцитного рака, вклад гликолиза возрастает до 50% [1175]. Повышенная роль гликолиза становится понятной, если учесть, что обычно опухоль находится в гипоксических условиях из-за худшего кровеснабжения.
Na+/H+-aHTnnopTep призван поддерживать цитоплазматическую [Н+] на уровне достаточно низком, чтобы разрешить синтез ДНК, несмотря на постоянную продукцию ионов Н+ гликолизом. Но если это так, то пролиферацию раковых клеток можно было бы затормозить агентами, специфически блокирующими
8.2. На пути к прикладной биоэнергетике
