Нейро-биология Том 1 - Шеперд Г.
Скачать (прямая ссылка):
Наиболее известные нейроактивные пептиды приведены на рис. 9.9. Этот список следует рассматривать только как предварительный; в действительности в этой быстро развивающейся области многие данные носят характер предварительных. Как выразился один из наших коллег, «мы пишем с карандашом в одной руке и ластиком в другой!». Можно видеть, что многие пептиды содержат по 2—10 аминокислот и, таким образом, с одной стороны, перекрываются по размеру с мелкими аминокислотными медиаторами, а с другой — с гормонами.
Обилие пептидов и их хитроумные названия создают впечатление, что это гетерогенная группа веществ. Однако чем боль* ше о них становится известно, тем реальнее возможность извлечь некоторые мощные унифицирующие принципы, лежащие в основе их функций. Во-первых, нейроэндокринные клетки, секретирующие пептиды, были среди первых типов нейронов, появившихся в эволюции примитивных нервных систем (см. гл. 2). Во-вторых, нейропептиды филогенетически очень консервативны, так что сходные вещества или сходные последовательности аминокислот появляются у разных животных, как беспозвоночных, так и позвоночных. В-третьих, как уже упоминалось, многие пептиды нервной системы обнаруживаются также-в других тканях организма, например в кишечнике. Возникает мысль, что все пептидэргические клетки связаны общностью* эмбрионального происхождения, образуя вместе с некоторыми другими производными нейроэктодермы так называемую' АПУД-систему клеток (APUD — от Amine Precursor Uptake Decarboxylation, т. e. имеются в виду определенные биохимические и физиологические свойства: поглощение аминов и декар-боксилирование их предшественников). Наконец, нейроактивные пептиды как некоторый класс веществ имеют ряд общих биохимических свойств. В табл. 9.2 некоторые из них противопоставлены по свойствам известным медиаторам.
222
//. Клеточные механизмы
Карнозин
@©
ТиреоЛиберии
,p©@©NH?
Met-энкефалин
©0g)0©
Leu-энкефалин
©9@@@
Ангиотензин II
@©©Э@@©©«н
Пептид тила холецистокинина
Люлиберин
г@©©Э2©Э©©@*
Вещество Р
03©
Нейротензин
Рис. 9.9. Нейроактивные пептиды» расположенные в порядке возраста-ния числа атомов углерода (Iver-sen, 1979, с изменениями).
(Cy-YSerYTri rYPh ДТ h rV
Вазоактивный кишечный полипептид
@©8@®©©6®@©8©0©e^
,^9-эндорфин
Кортикотропин
Ограничившись этим для общей ориентации в нейроактив-ных веществах, рассмотрим более детально главные аспекты их синтеза, их молекулярных рецепторов, временного хода действия и транспорта внутри нейрона.
Синтез. Схемы синтеза наиболее простых медиаторов суммированы на рис. 9.6. Кал правило, эти вещества образуются соединением более лростых предшественников. Многие этапы это-
9. Медиаторы и модуляторы
22$
Таблица 9.2. Свойства медиаторов и нейропептидов (Reichelt, Edminson, 1977)
Свойства медиаторов
Свойства нейропептидоь
Концентрации от средних до высоких Связывание с рецепторами, обладающими высоким специфическим сродством Низкая активность Высокая специфичность Средняя скорость синтеза Небольшой размер молекул (2— 10 атомов углерода)
Чрезвычайно низкие концентрации Связывание с рецепторами, обладаю*-щими низким сродством
Чрезвычайно высокая активность Высокая специфичность Низкая скорость, синтеза (in vitro) Небольшой или средний размер молекул (2—100 атомов углерода)
го пути можно блокировать фармакологическими агентами, что лежит в основе действия многих лекарств* влияющих на нервную систему (как мы увидим в последующих главах);.
В противоположность этому синтез нейроактивных пептидов*' более сложен. Он соответствует схеме синтеза пептидных ropw монов (рис. 9Л0), согласно которой сборка аминокислот и других предшественников в крупные полипептидные прегормоны происходит в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Прегормоны превращаются в аппарате Гольджи в несколько-меньшие прогормоны, которые в свою очередь расщепляются на фрагменты, являющиеся активными пептидами и заключаемые в пузырьки. Было показано, что такая общая схема справедлива для выработки нескольких нейроактивных пептидов, включая энкефалины. В действительности обнаружение того, что прогормон липотропин содержит аминокислотную последовательность энкефалина, было счастливой находкой, которая привела к установлению этапов образования пептидов с морфиноподобным действием.
В случае классических экзокринных секреторных клеток одна клетка секретирует много пептидов, тогда как в случае эндокринных клеток каждая клетка секретирует лишь один пептидный гормон (рис. 9.10). Как было выражено в принципе Дейла, предполагалось, что нейроны напоминают эндокринные клетки. Однако, как мы уже упоминали, накапливаются свидетельства того, что нейроны способны синтезировать, и секрети-ровать несколько нейроактивных веществ.
Рецепция. Рассмотрим теперь механизмы рецепции. Учитьь вая широкий спектр веществ с нейроактивными свойствами, мы не удивимся, узнав, что существуют разнообразные механизмы рецепции на молекулярном уровне. На' рис. 9.11 дана сводка нескольких главных типов, которые идентифицированы к на*-
