Кинетика биологических процессов - Рубин А.Б.
Скачать (прямая ссылка):
В практике биохимических исследований хорошо известны механизмы регулирования полиферментиых цепей по принципу обратной связи. Влияние конечного продукта цепи на активность ключевого фермента может быть различным: в зависимости от условий, например от концентрации субстрата, конечный продукт может либо угнетать (отрицательная обратная связь), либо активировать (положительная обратная связь) узкое звено цепи. Так, фосфофруктокиназа (ФФК) — ключевой фермент гликоли-тической системы — активируется конечным продуктом гликолиза (АТФ) при высоких концентрациях субстрата (фруктозо-6-фосфата) и угнетается этим же продуктом, если уровень фрукто-зо-6-фосфата падает. В свою очередь концентрация продукта также может влиять на характер воздействия последнего на ключевой фермент: в малых концентрациях продукт увеличивает, а в больших — подавляет активность узлового фермента.
Существовало мнение, что механизмы обратной связи, в особенности отрицательной, способствуют возникновению в биохимических системах автоколебаний. Выяснению этого вопроса было посвящено большое число теоретических работ. Довольно общий класс ферментативных систем с одной петлей обратной связи и произвольным числом промежуточных звеньев описывала модель, предложенная в 1967 г. Е. Е. Сельковым. Автор показал возможность возникновения в таких системах автоколебаний как в слу-чае аллостер'ической активации, так и в случае аллостерического угнетения начальной стадии конечным продуктом. Условия существования концентрационных автоколебаний определялись числом промежуточных стадий и реализовались тем легче, чем больше звеньев включала система. Исследование модели было выполаено в линейном приближении при условии, что константы скоростей всех стадий равны между собой. Последнее условие ограничивало возможность применения модели к реальным биохимическим процессам, которым свойственна иерархия характерных времен отдельных реакций.
Рассмотрение полиферментиых систем с отрицательной обратной связью было продолжено в более поздних публикациях (см., например, Viniegra—Gonzalez, 1973). Автор названной работы исследовал область значений параметров, при которых в семействе систем с кооперативным угнетением начальной стадии конечным продуктом существовало единственное устойчивое стацио-
1 ол
нарное состояние либо единственный устойчивый предельный цикл. Показано, что автоколебания возбуждаются тем легче, чем больше в системе промежуточных звеньев. Условия возникновения автоколебаний связывают количество стадий в системе о порядком аллостерического кооперативного угнетения исходной реакции. Так, если система включает только 3 промежуточных звена, порядок угнетения равен 9, т. е. необходимо 9 молекул ингибитора, кооперативно угнетающих одну молекулу фермента, чтобы система генерировала колебания. В цепи из 8 и большего числа последовательных реакций автоколебания возможны уже при квадратичном порядке продуктного угнетения. Следовательно, устойчивость неразветвленных полиферментных систем с отрицательной обратной связью увеличицаётся (область параметров, при которых возможны автоколебания, уменьшается) с увеличением разницы в константах скоростей элементарных стадий. Таким образом, иерархия характерных времен промежуточных реакций стабилизирует полиферментные системы рассматриваемого типа.
Этот вывод подтвержден в работах Е. Е. Селькова. Разработанный им' метод эквивалентных математических моделей позволил провести исследование самых разнообразных биохимических систем с отрицательной обратной связью (а также с эквивалентной ей опережающей активацией (схема II.3—16)) и обобщить результаты предыдущих работ.
Показано, что область существования автоколебаний в любых системах типа (II.3—13) — (II.3—16)
О
(Л. 3-13)
(П. 3-14}
(В. 3-15} >
(Л. 3-16 )
очень мала или вовсе отсутствует, если характерные времена отдельных стадий сильно отличаются друг от друга. Таким образом, принимая во внимание иерархическую временную 'организа-
6 Зэк. 353 1А1
цию реальных полиферментных процессов, можно заключить, что механизмы регулирования по типу отрицательной обратной связи не могут служить источником концентрационных автоколебаний, напротив, наличие отрицательной обратной связи служит фактором, стабилизирующим биохимические системы.
Модели стехиометрической структуры энергетического метаболизма клетки
Наряду с аллостерическими и изостерическими регуляторными связями управление полиферментными системами (как и метаболизмом клетки в целом) может весьма эффективно осуществляться на основе стехиометрических взаимодействий между реакциями (Иваницкий и др., 1978; Сельков, 1979; Reich., Selkov, 1981). Мы познакомимся с оригинальным теоретическим подходом к изучению функциональных и регуляторных свойств системы энергетического метаболизма клетки. Этот подход, разработанный Е. Е. Сельковым, одинаково успешно учитывает как аллостериче-ские, так и стехиометрические механизмы контроля энергетического метаболизма.
