Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Выбор для расчета всех аналогов АТ И, представленных в табл. IV.26, особенно последних шести, обусловлен наличием соответствующего Экспериментального материала, который будет проанализирован в следующем томе в свете изложенных результатов конформационного анализа.
Рассмотрение конформационных возможностей молекул БПП5 и пептида 5-сна вместе с их синтетическими аналогами показывает, что обратная структурная задача, т.е. контролируемая с помощью точечных изменений аминокислотной последовательности детерминация отдельных низкоэнергетических конформаций, ответственных за реализацию спектра физиологического действия природного олигопептида, поддается эффективному решению. Выполнение этой задачи на уровне формы и шейпа пептидного скелета может быть проведено в общем виде, без специального расчета, с помощью целого ряда аминокислотных замен, влияние которых на формирование структуры известно заранее. К Простейшим химическим модификациям природной последовательности, Не затрагивающим функционально важные аминокислотные остатки,
Энергетические матрицы внутри- и межостаточных невалентиых взаимодействий атомов (ккал/моль) в конформациях А[ (а) и В( (б) AT II (верхние строки) и [Рго5]-АТ И ( нижние строки)
Asp1 Arg2 Val3 Tyr4 Val5 His6 Pro7 Phe8 Asp1 Arg2 Val3 Tyr4 Val5 His6 Pro7 Phe*
Pro5 Pro5
Asp1 0,1 -11,5 -0,2 0,2 0,1 0,1 0 0,6 Asp1 -1,8 -5,1 -0,8 -3,3 -0,4 -2,4 -2,3 -1,2
0,1 -12,3 -0,2 0,2 0,1 0,1 0 0,6 -1,9 -5,5 -0,9 -2,6 -0,3 -2,3 0 0,2
Arg2 0,4 -1,7 -2,7 -3,2 -1,2 -2,3 -2,9 Arg2 -0,4 -0,9 -1,1 -0,1 -0,4 -0,1 -1,9
0,3 -1,7 -2,6 -3,5 -1,1 -1,6 -2,7 -0,5 -0,8 -1,1 0 -0,4 -0,1 -1,4
Val3 0,5 -1,2 -0,4 -0,1 0 -0,1 Val3 0,5 -1,2 -0,4 -0,1 0 -0,1
0,5 -1,2 -0,7 0 0 -0,1 0,4 -1,1 -0,9 0 0 0
Туг4 1,6 -3,3 -4,9 -0,4 -0,3 Tyr4 1,6 -3,3 -4,6 -0,2 -1,0
1,5 -2,8 -4,3 -0,4 -0,1 1,0 -5,0 -2,1 -0,1 0,2
Val5 0,9 -1,8 -0,9 -0,1 Val5 0,9 -2,1 -5,4 -0,1
Pro5 0,2 -1,3 -0,8 -0,1 Pro5 0,3 0,4 -0,4 -0,4
His6 -0,1 -2,5 -4,9 His6 0,2 -3,8 -5,2
-0,1 -2,4 -4,4 -0,4 -4,3 -4,0
Pro7 0,1 -1,7 Pro7 0,2 -2,4
0,2 -2,0 0,2 -1.5
Phe8 1,5 Phe8 1,7
1.7 0,6
вносятся замены Gly на остатки с чисто углеводородными боковыми |епями, например Ala, замены последних на Pro, N-метиллирование, Ьмены остатков с L-конфигурацией на D-, замены аминокислот на рдроксикислоты. Перечисленные модификации изменяют заранее |звестным образом характер ближних взаимодействий и, следовательно, 1сходный набор разрешенных конформационных состояний соответствующего остатка. В некоторых случаях они влияют на взаимодействия {межных остатков, причем в ряде случаев это также заведомо известно, решение обратной структурной задачи завершается расчетом вариантов, [отобранных по форме и шейпу из набора предпочтительных для Природного пептида конформаций. При иных заменах, затрагивающих Предполагаемые функциональные остатки, привлечение теоретического Анализа на всех этапах решения обратной задачи неизбежно.
При обсуждении обратной структурной задачи предполагались известными химическое строение природных олигопептидов и их функции. Это было необходимо для выяснения структурно-функциональной организации таких соединений и поиска для них строгой формулировки проблемы структуры и функции. Однако заранее иметь всю информацию, тем более количественную, о биологической активности пептида совсем не обязательно. Более того, рассмотренный подход целесообразно использовать именно в самом начале исследования, до проведения экспериментальной части. При справедливости предположенных для олигопептидов структурно-функциональных соотношений, которые на современном уровне развития этой области нельзя еще считать строго доказанными (отчасти они имеют эвристический характер), по следующей схеме можно проводить:
1) теоретический конформационный анализ природного олигопептида и определение всех наиболее предпочтительных по энергии и, следовательно, потенциально биологически активных конформационных состояний (решение прямой структурной задачи);
2) конструирование серии искусственных аналогов, пространственные структуры которых в своей совокупности отвечают набору низкоэнергетических, биологически активных конформаций (решение обратной структурной задачи);
