Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
efeefflffe 0 4 efeffeefeee 5,7 3
Mefeffef 1,8 12 efeeffeeeef 5,8 1
eeeeffeffef 2,7 4 ffffefeefee 6,3 2
We/Me 3,6 15 fflfeeefeee 6,4 8
Mfeeeffef 3,7 17 efeefeeffef 6,6 4
efeeffeefee 4,5 2 fflfeeeefee 7,4 3
efeeffefeee 5,1 2 ffifeeefefe 8,4 2
*
n - число однотипных структур "у-меланотропина, отличающихся конформационными
состояниями участка Туг -Gly4.
Глава 13
ПРОСТРАНСТВЕННОЕ СТРОЕНИЕ СЕКРЕТИНА
Низкомолекулярные пептиды, в частности пептидные гормоны, как правило, наделены несколькими функциями. В этом отношении они отличаются от белков, которые, за редким исключением, монофункциональны, физиологическое действие отдельного природного пептида часто проявляется в совершенно различных системах организма и по своему характеру настолько разнообразно, что в такой сложной картине подчас трудно увидеть стимулирующее начало одного соединения и обнаружить между многими активностями пептида какую-либо связь. Несмотря на сложность функционального спектра, механизмы всех физиологических действий пептида совершенны по своей избирательности, чувствительности и эффективности. Поэтому при изучении конкретной функции возникает представление о молекулярной структуре пептида как о специально предрасположенной для выполнения только единичного рассматриваемого действия. Природным олигопептидам присуща согласованность двух на первый взгляд взаимоисключающих качеств - полифункциональности и строгой специфичности. Подход к установлению количественной зависимости между строением и биологической активностью олигопептидов, детально рассматриваемый в следующем юме монографии "Проблема белка", включает решение двух структурных задач, названных автором данной монографии [28] прямой и обратной. Прямая задача заключается в выявлении всех низкоэнергетических конформационных состояний природного олигопептида, которые потенциально, как будет показано, являются физиологически активными. Эта задача требует знания только аминокислотной последовательности молекулы и решается на основе теории и расчетного метода, использованных уже в анализе структурной организации многих олигопептидов. Обратная структурная задача по своей постановке противоположна первой. Ее назначение заключается в априорном предсказании химических модификаций природной последовательности, приводящих к таким искусственным аналогам, каждый из которых имеет пространственное строение, отвечающее конформации, актуальной лишь для одной функции исходного соединения. Конечная цель решения обратной задачи, таким образом, состоит в прогнозировании монофункциональных аналогов, которые бы только в своей совокупности воспроизводили полный набор низкоэнергетических конформаций природного пептида и весь спектр его биологического действия (подробно см. гл. 17).
Настоящая глава посвящена структурной организации пептидного гормона секретина, т.е. обсуждению результатов решения прямой структурной задачи, достаточно сложной для теоретического конформационного анализа молекулы [215]. В. Бейлисс и Э. Старлинг [216] в самом начале нашего века обнаружили в слизистой оболочке верхней части тонких кишок некий химический фактор, который, освобождаясь при контакте с соляной кислотой и всасываясь в кровь, стимулировал отделение панкреатического секрета гуморальным путем. Он был назван секретином и отнесен к группе гормонов, название которой впервые и появилось в связи с
открытием этого стимулирующего фактора. Химическое строение секретина было установлено Дж. Джорпесом [217]. Оказалось, что он представляет собой олигопептид, состоящий из 27 аминокислотных остатков. Синтез всей последовательности секретина осуществлен М. Бодански и соавт [218].
Секретин, как и глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид, гастрин, гастроингибирующий пептид и ряд других, относится к гормонам желудочно-кишечного тракта. Считается, что основная роль секретина состоит в регуляции секреции сока поджелудочной железы [219], куда он попадает с током крови и где также оказывает стимулирующий эффект на секрецию инсулина [220, 221]. Позднее был выявлен ряд других функций секретина в пищеварительной системе. Оказалось, что он стимулирует выделение пепсина желудком и бикарбонатов и воды поджелудочной железой и печенью, влияет на сокращение пилорического канала, торможение моторики желудка, приводит к ослаблению электрической активности тонких кишок, усилению кровотока в поджелудочной железе, интенсификации липолиза и гликолиза в жировой ткани, торможению реабсорбции бикарбонатов в почках и т.д. [222].
Секретин, как и другие пептиды кишечно-желудочного тракта, был найден также в центральной нервной системе, что указало на возможность его нейроэндокринной активности [223, 224]. Действительно, позднее обнаружилось влияние секретина на отделение нейрогормонов в передней доле гипофиза [225]. Выяснено, что он ускоряет круговорот и увеличивает содержание дофамина в медиальной эминенции, повышает обмен норадреналина в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и снижает секрецию пролактина [224]. Предполагается также участие секретина в функционировании симпатической нервной системы [225, 226]. В опытах с крысами при введении секретина наблюдалось, например, увеличение частоты и силы сердечных сокращений, причем эффект имел место как при спонтанных, так и при электростимулированных сердцебиениях; действие секретина при этом не подавлялось пропранололом [227, 228].
