Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
а-Меланотропин. Теоретический конформационный анализ молекулы а-МСГ выполнен Н.А. Ахмедовым и Е.М. Поповым в [163] по схеме, представленной на рис. III.27. Главное внимание было уделено расчету конформационных возможностей центрального участка гормона, который, как отмечалось, встречается также в последовательности р-меланогро-пина, рассматриваемого ниже. Энергетические характеристики оптимальных конформаций молекулы приведены в табл. III.25. Расчет выполнен при экранированных N- и С-концах последовательности и незаряженной боковой цепи His6.
Детальный конформационный анализ а-МСГ привел, по существу, к единственной трехмерной структуре тридекапептида. Как видно из табл. III.25, изменение шейпа пептидного скелета, а в пределах одного шейпа - изменение формы основной цепи приводят к резкому увеличению энергии. Разрыв в энергии между двумя самыми предпочтительными структурами с величинами (Уойщ = 0 и 1,1 ккал/моль и следующими за ними конформациями составляет около 8-9 ккал/моль. Повышение энергии при переходе от структур 1 и 3 к структурам 2 и 4—10 связано главным образом с потерей стабилизирующих контактов между N- и С-концевым остатками, т.е. с ослаблением дальних взаимодействий. В глобальной конформации энергия взаимодействия удаленных по цепи фрагментов Tyr2-Met4 с Pro,2-Val13 составляет около -8,5 ккал/моль. В конформациях 2 и 4-10 N- и С-концы удалены друг от друга и стабилизирующих контактов между собой не образуют. В отношении средних взаимодействий все приведенные в табл. 1П.25 оптимальные конформации приблизительно экви-
№
п/п
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Шейп Конформация Конформационная энергия,
ккал/моль
^общ ^ВДВ и*, У™рс
eff-eff-Ш~ eff-
€ffl
eff-i
eff-i ff-----
-№ff-
ШФ-
-fffff-
fee B22R1R12R222R31R23B3B3322B31RB2122BB3 0 -81,1 5,4 10,4
fee B22R1R12R222R31R23B3B3322R31HB2322BB1 9,3 -72,0 5,5 10,4
fee R22R1R12R222R31R23B3B3322B31RB2122BB3 1,1 -80,5 5,2 11,0
fef B22R1R12R222R31R23B3B3322R31LB1222RB3 8,9 -71,6 7,3 7,8
-fef B22R1R12R222R31R23B3B3322B31LB1222RB3 8,1 -73,1 6,9 9,2
-fef b22R 1R12R222R31R23B3B3322B31HB1222RB3 8,9 -71.2 7,4 7,3
-eff B22R1R12R222R31R23B3R3322R33BB1222RB3 8,6 -71,3 6,7 7,7
-fef B22R1R12R222R31R23B3R3322R33RB1222BR3 9,9 -70,4 7,6 7,3
-fef R33R1R12R222R31R23B3R3322R33LB1222RB3 9,0 -71,7 6,3 9,1
fef R12B1B32R222R31R33R2R1222R21RB1222RB3 9,8 -72,4 5,2 11,7
Ac-SerTyr-SEr-Mei^Glu-H'^PheArq-lr^Ely^LyvPro^VQ^NH^
i___________i
1 3
3 6
I------------------------1
3 7
i_____________________________i
3 8
i----------------------------------1
i__________________________________ ____I
1 13
Рис. III.27. Схема конформационного анализа молекулы а-меланотропина быка
валентны. Поэтому можно ожидать увеличения конформационных возможностей молекулы а-МСГ при взаимодействии с различными рецеп-торами и проявления стереоспецифичности. В той же мере конформации 2 и 4—10 могут оказаться актуальными при встройке последовательности а-меланотропина в полипептидную цепь или при изменении природы ближайших остатков по обе стороны фрагмента Met4-Gly10. В самых низкоэнергетических структурах а-МСГ (1 и 3) боковые цепи Glu5, Arg8 и Lys11 ориентированы от молекулы в среду. Такая направленность ионогенных групп, найденная с помощью построения соответствующих сечений потенциальной поверхности и минимизации, получилась автоматически в наиболее низкоэнергетических и компактных структурах молекулы а-МСГ. Боковая цепь Glu5 близко подходит к боковой цепи Arg8 и удалена от Lys11.
Имеющиеся экспериментальные исследования пространственного строения адренокортикотропина и а-меланотропина касаются работ по КД и ЯМР-спектроскопии и флуоресцентному анализу. Ни один из этих методов не привел к ясному, обоснованному количественному представлению о структуре молекулы а-МСГ, а лишь позволил авторам высказать ряд соображений о некоторых ее вероятных особенностях. С. Ферманджан и другие авторы [207-210] предполагают, что N-концевой фрагмент Ser -Тгр9 АКТГ имеет а-спиральную структуру. В. Храбли и соавт. [211] высказали мысль, что основная цепь на участке Glu5-Gly10 характеризуется петлеобразным изгибом. В работе Г.И. Чипенса и соавт. [212] сделано заключение о значительной конформационной жесткости фрагмента Glu5-Gly10, что и определяет меланоцитстимулирующую активность гормона. Н.А. Юдаев и З.Ф. Утетева оценили по спектрам флуоресценции среднее расстояние между ароматическими кольцами остатков Туг2 и Тгр9 в 9,0 А [213]. Отмеченные предположения хорошо соответствуют изложенным результатам теоретического конформационного анализа, но противоречат результатам расчета а-меланотропина, выполненного Г.И. Чи-пенсом и соавт. [214]. В найденный ими набор низкоэнергетических конформаций не вошла ни одна структура гормона, представленная в Табл. III.25. Причина столь резкого различия результатов расчетов [163, 214] обсуждается в гл. 14.
