Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Глава 8 ПРОСТРАНСТВЕННАЯ СТРУКТУРА БРАДИКИНИНПОТЕНЦИРУЮЩИХ ПЕПТИДОВ
Первыми природными объектами рассмотрения будут брадикининпоген-цирующие пептиды (БПП). Речь пока пойдет только об их конформационных возможностях; вопросы связи между структурой и биологическими свойствами, т.е. структурно-функциональной организации олигопептидов, обсуждаются в следующем томе. Отметим лишь, что молекулы БПП усиливают и пролонгируют депрессорный эффект брадикинина на кровяное давление, ингибируют ферменты, расщепляющие кинин, а также являются эффективными ингибиторами пептидил-дипептидазы - фермента, катализирующего превращение ангиотензина I в повышающий кровяное давление ангиотензин II. Самыми эффективными представителями этой группы являются природные пента-, нона- и декабрадикининпо-тенцирующие пептиды, структурная организация которых вместе с некоторыми их синтетическими аналогами рассматривается ниже [1,2].
Брадикининпотенцирующий пентапептид. Брадикининпотенцирующий пентапептид <Glu'-Lys2-l^1-Ala4-Pro5 (БПП5) - самый активный прироД-
4—cyi H JO- x-vl-j H 1 О I
l/C he у 6«1 1^4 H c^f 5 .0
1 8 w A I '4x- i к k
\
C<“\
.Q>Tl
N ( ) I i I \^С X2 1
X* C' H x^xJ
-C— CN /
/ \ /\Ч:
S4 ' ‘ I \
/
x/x< x5^/
s2 /|
Рис. III. 1. Расчетная модель молекулы брадикининпотенцирующего пентапептида (БПП5)
I
МЫй ингибитор ангиотензинобращающегося фермента. Расчетная модель Молекулы с обозначением всех переменных параметров приведена на ЦИс. III. 1. Конформационный анализ БПП5 [3] включал независимое ¦рассмотрение двух свободных трипептидных фрагментов: <Clu1-Lys2-1frp3-NHCa (I) и С“СО-Тгр3-А1а4-Рго5 (II). Начальные приближения фрагмента (II) формировались исходя из 18 ротамеров остатка Тгр3 (с R-, В-, L-формами основной цепи с углами = 60, 180, - 60е и %2 = 90 и -90е ‘боковой цепи), 84 оптимальных конформаций метиламида К-ацетил-/,-ЦШзина, попадающих в интервал 0-3,5 ккал/моль, и двух ротамеров JeGlu’tR. В). Конформации (I) с R-формой остатка пироглутамино-той кислоты (<Glu!) во всех случаях оказались более предпочтительными соответствующим конформациям с В-формой остатка. Поэтому при-Иодимые данные касаются вариантов только с R-формой <Glu‘. Кон-'формации фрагмента (I), отобранные для расчета пентапептида, попадают
* интервал энергии от 0 до 5 ккал/моль. Выбор сравнительно большой величины критической энергии, устанавливающей границу между 1онформациями, используемыми в последующем анализе структуры БПП5, и конформациями, исключаемыми из рассмотрения, обусловлен природой аминокислотных остатков фрагмента (I). Дело в том, что входящие
* Него остатки обладают большой потенцией к разного рода стабилизирующим взаимодействиям, которые в самом благоприятном случае &е могут быть реализованы более чем наполовину в пределах трипепти-
*а(1).
Таблшщ III j
Энергетическое распределение оптимальных конформаций молекулы Г>ПП5
иобщ’
ккад/моль
Шейл основной цепи
ееее feee eefe ffee Ше
Форма основной цепи
R1 R R R R R R R R R R R R R R R
L2 L В В R L Т R В В R R В В R R
В3 R В R L R В L R В В R L L R В
В4 L В L В В L L В L В L В L В L
Rb R R R R R R R R R R R R R R R
0-1
1-2
2-3
3-4
4-5
5-6
6-8 > 8
10 -
20 -
4 -
2
7
И
6
10
5
10
3
12
53 36 11 12 12 5 20 12 45 44 5
2 -
8 -
8 -
11 -
16 -
18 9
7 39
Нулевые приближения второго трипептидного фрагмента БПП5, С“СО-Тгр3-А1а4-Рго5 (II) формировались на основе R-, В- и L-форм основных цепей остатков Тгр3 и Ala4, шести состояний боковой цепи Тгр3 (Xi = 60, 180 и -60°, %2 = 90 и -90°) и К(В)-формы Pro5 (R- и В-формы С-концевого остатка практически тождественны). Энергия Uaбщ всех конформаций, полученных после минимизации при вариации указанных на рис. III. 1 углов ф, х> обнаруживает очень большой разброс значений. Дальнейшего рассмотрения заслуживают конформации с формами основной цепи B-B-R, R-L-R, L-B-R (ее) и R-B-R, B-L-R (/<?). Высокая энергия всех конформаций других форм обусловлена главным образом наталкиванием боковых цепей Ala4 и Pro5.
Результаты конформационного анализа фрагментов <Glu1-Lys2-Trp3'-NHC“ и СаСО-Тгр3-А1а4-Рго5 позволяют прежде всего сделать вывод о нереальности всех структурных вариантов с формой R-L-L у (I) и формами B-R-R, R-R-R и L-R-R у (II). Следовательно, последующее рассмотрение сводится к анализу конформаций 8 шейпов из 16 возможных в общем случае для пентапептида. Они представляют собой комбинаций шейпов ef,fe и^фрагмента (I) и ee.fe (II). Каждый шейп БПП5 включает формы основной цепи низкоэнергетических конформаций фрагментов. Представление о распределении 530 оптимальных конформаций молекулы БПП5 дает табл. III.1. Переход от свободных фрагментов (I) и (II) к пентапептиду сопровождается резкой дифференциацией конформаций по энергии. Из многочисленного набора возможных конформаций БПГЬ-составленных из предпочтительных состояний трипептидов (I) и (II), выде-
