Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
МЧ должны содержать на своей поверхности или по всей массе реакционноспособные группы, пригодные для ковалентного присоединения или сорбции ФАВ и в ряде случаев «узнающих» цель молекулы. Процесс связывания не должен приводить к изменению формы и размеров частиц, если он проводится с готовыми микросферами. Можно также физически включать ФАВ в массу МЧ в ходе их получения. Если при этом полимер образует только оболочку, внутри которой заключен раствор ФАВ, то такие частицы называются микрокапсулами, которые здесь не рассматриваются.
Проникновение МЧ внутрь клеток происходит посредством эндоцитоза, аналогично описанному в гл. 2. Эндоцитоз корпускулярных частиц часто называют фагоцитозом. Так как на скорость фагоцитоза влияют размеры частиц и свойства фагоцитирующих клеток, то физиологическая активность МЧ во многом зависит от этих параметров. Среди других факторов наиболее важен материал, из которого изготовлены МЧ, а также «целенаправляющая» система.
Важнейшие требования к МЧ, содержащим ФАВ, заключаются в следующем [12]:
целевой транспорт в место действия (орган-мишень); высвобождение ФАВ с достаточной скоростью в месте действия и отсутствие этого процесса в ходе транспортировки кровотоком;
достаточная стабильность — МЧ не должны агрегировать при хранении и введении в контакт с кровью;
возможность стерилизации перед внутривенным введением; материал МЧ должен быть нетоксичен и способен к выведению из организма в результате биодеструкции.
Не все из описанных в литературе МЧ полностью отвечают приведенным требованиям. К тому же в ряде случаев в этом нет необходимости. Так, микросферы, содержащие радионуклиды или предназначенные для измерения скорости кровотока, могут не иметь «целеузнающей» системы, а для микросфер, используемых в диагностических целях (разовое применение), способность к биодеструкции не столь существенна. Если размер МЧ порядка 10 мкм и более, то они могут быть использованы для эмболизации (частичного закупоривания) сосудов артерий в органе-мишени. Такие микроэмболы подвергаются постепенной деструкции в результате омывания током крови и выделяют ФАВ непосредственно в орган-мишень в течение продолжительного времени. Этот прием использован для целенаправленной химиотерапии опухолей [13]. Изучение на животных выведения меченных радионуклидами полистирольных микросфер показало, что введенные внутривенно сферы диаметром около 3 мкм оседают в капиллярах легких и локализуются в фагоцитирующих клетках печени, селезенки и костного мозга. Более крупные сферы — размером около 12 мкм — механически
фильтруются легочными капиллярами [14], причем возможны серьезные нарушения гемодинамики [15]. Поэтому если эмбо-лизация нежелательна, то размеры сфер должны быть ограничены— обычно около 1 мкм. Покрытие микросфер неионогенным поверхностно-активным веществом уменьшает их накопление в печени и увеличивает накопление в легких [16].
Для МЧ, фагоцитируемых клетками, реальную мишень представляют собой лизосомы, а затем уже и другие внутриклеточные компоненты. Поэтому такие сферы представляют собой ли-зосомотропные носители ФАВ [17]. Введение эндоцитируемых МЧ в организм вызывает активацию ретикуло-эндотелиальной системы, их поглощающей. Если мишень находится не в куп-феровых клетках печени, селезенке или костном мозге, то эффективность действия МЧ значительно снижается. Блокада печени различными агентами, в частности сульфатом декстрана, коллоидным техническим углеродом или теми же МЧ, но без ФАВ, приводит к снижению поглощения МЧ в печени, но все же данное явление представляет собой серьезную проблему при практическом применении МЧ.
Проблема биодеструкции МЧ имеет несколько аспектов. МЧ должны быть устойчивы, в частности не выделять ФАВ при хранении и в ходе циркуляции в кровотоке, если они специально для этого не предназначены. Попадая в клетку, МЧ должны постепенно деструкторовать. Оптимальная скорость деструкции зависит от ряда факторов. Если ФАВ механически включено в массу МЧ, то скорость деструкции определяет скорость подачи ФАВ. Для ФАВ, сорбированных на поверхности МЧ, скорость его высвобождения намного выше скорости деструкции, и такие МЧ обычно выделяют ФАВ в ходе циркуляции. ФАВ, химически связанные с МЧ, могут отщепляться в клетке или кровотоке в ходе деструкции МЧ, хотя отщепление ФАВ может опережать деструкцию.
Для получения эндоцитируемых МЧ альбумина, содержащих включенное ФАВ, использованы различные методы. Так, в МЧ термически полимеризованного альбумина диаметром 0,2— 1,2 мкм включали меченое противоопухолевое ФАВ меркапто-пурин [18], причем лишь 16% ФАВ оказалось сорбировано на поверхности сфер, а остальное — заключено внутри. В то же время «40 % ФАВ было способно обмениваться при контакте с немеченым меркаптопурином, что указывает на способность МЧ служить системой для постепенного высвобождения ФАВ.
Другое противоопухолевое ФАВ — 5-фторурацил — было включено в МЧ со средним диаметром 0,66 мкм из термически агрегированного бычьего сывороточного альбумина [19]. После внутривенного введения мышам ФАВ, меченый 3Н, локализовался главным образом в печени, а затем появлялся в легких, зрение радиоактивности при использовании МЧ происходило ачительно медленнее, чем при введении свободного ФАВ или
