Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Изложенное выше позволяет полагать, что присоединение антигенов и антигенных детерминант к неиммуногенным высокомолекулярным полиэлектролитным иммуностимуляторам — суть общий принцип и общий путь создания искусственных иммуногенов и, по всей вероятности, искусственных вакцин, обеспечивающий повышенный уровень специфического иммунного ответа, его Т-незавнснмость и отсутствие /r-генного контроля его силы.
Несомненно, что механизм действия макромолекулярных иммуностимуляторов, входящих в состав этого типа искусственных иммуногенов, тесно связан с их способностью к кооперативной сорбции на поверхностях иммунокомпетентных клеток» т. е. с^ их мембраноактивностью. Эффективность объединения в одной комплексной макромолекуле антигенного и митогенного полиэлектролитного начала продемонстрирована на ряде рассмотренных выше примеров [162, 180, 182]. Описанные в гл. 4 попытки получить искусственную вакцину путем конъюгирова-ния синтетического полипептидного антигена с низкомолекуляр* ными митогенами типа мурамилдипептида в стратегическом лане тесно примыкают к описанному здесь подходу.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ МИКРОЧАСТИЦЫ
•Описанные выше ФАП представляют собой водорастворимые вещества, однако физиологическую активность могут проявлять и нерастворимые полимерные производные низкомолекулярных ФАВ. В этой главе описаны водонерастворимые корпускулярные ФАП в виде очень мелких частиц, к которым присоединены •или в которые включены ФАВ. Такие частицы могут быть либо имплантированы в организм, где они постепенно распадаются, выделяя ФАВ или их растворимые полимерные производные, .либо непосредственно введены в кровяное русло, где они циркулируют, выделяя ФАВ и постепенно поглощаясь клетками лосредством эндоцитоза (фагоцитоза). Попавшие в клетки полимерные частицы перевариваются в лизосомах, если они способны к биодеструкции, и в результате выделяется включенное в них ФАВ.
По сравнению с водорастворимыми «прививочными» ФАП корпускулярные ФАП обладают рядом особенностей. Они предоставляют существенно большие возможности для конструирования сложных систем, в которых с полимером-носителем связаны несколько ФАВ и разнообразные «транспортные» системы. Некоторые из таких систем, например магнитные, могут быть применены только в корпускулярных ФАП. Для них возможен целевой транспорт путем введения в орган-мишень или его ближайшее окружение, в частности в виде микроэмбол, а также создание в организме депо ФАВ для постепенного выделения в кровоток.
Поскольку корпускулярные ФАП в организме представляют собой отдельную фазу, важнейшее значение имеет бносовмести-мость материала, из которого они изготовлены. Серьезную проблему представляет собой придание корпускулярным ФАП био-деструктируемости с образованием соединений, способных выводиться из организма. Биодеструктирующие корпускулярные ФАП получены на основе биополимеров — белков полисахаридов, а также полиалкилцианкрилатов. В тех случаях, когда корпускулярные ФАП применяются для диагностических целей (разовое применение), требования к ним не столь строги.
Для корпускулярных ФАП в литературе используется множество терминов: микрочастицы, наночастицы, микросферы
•и т. д. Мы будем придерживаться термина «микросфера» для частиц соответствующей формы и «микрочастица» (МЧ) для остальных корпускулярных ФАП.
Известно, что некоторые нерастворимые гетероцепные полимерные носители, к которым присоединены ФАВ, относительно быстро распадаются в мягких условиях с образованием водорастворимых фрагментов. Так, химотрипсин [1] или гемоглобин [2], присоединенные к Сефадексу, окисленному перйодатом, можно перевести в растворимые конъюгаты обработкой соответственно аминами (pH ==>9) или декстраназой.
Дальнейшим развитием этого метода явилось перенесение солюбилизации несущего тромболитические ферменты полимера-носителя— диальдегидсефадекса в организм с целью постепенного высвобождения растворимого полимерного конъюгата в кровяное русло [3,4]. Ферменты — химотрипсин [5], фибри-нолизин [6] и стрептокиназу [7], связанные с нерастворимым, микросферическим биосовместимым носителем, вводили непосредственно в то место, где они должны оказывать действие,— в сердечную артерию. Там проходила постепенная — от нескольких дней до нескольких недель — деградация носителя в результате разрывов полимерных цепей по окисленным ангидро-глюкозным звеньям с выделением физиологически активного фермент-углеводного конъюгата, способного растворять тромб (рис. 6.1). В результате попадания растворимого конъюгата в местный кровоток в течение длительного времени создавалась достаточная локальная концентрация фермента в очаге поражения без соответствующего повышения концентрации фермента в организме в целом. Для получения биодеградирующих МЧ, содержащих указанные выше ферменты, Се-фадекс G-25 с размером гранул в набухшем состоянии ^80 мкм (во избежание травмы капилляров) окисляли перйодатом с образованием диальдегидсефадекса, сохранявшим его гранулированную структуру. Связывание ферментов с окисленными МЧ происходило за счет части альдегидных групп; другая часть
