Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Противоречие разрешается, если вспомнить, что при реакции типа макромолекулярного замещения возможны многочисленные перестройки сочетаний белково-клеточных компонентов, вступающих в многоточечное взаимодействие с полимерным адъювантом. Иммунологнчески «правильным» комбинациям элементов, скрепленных полимерным адъювантом, должны соответствовать и более глубокие по сравнению с «неправильными» энергетические минимумы [173]. Поэтому неспецифический по» лимерный адъювант в конечном счете способствует «самосборке» высокоспецифических антиген-клеточных комплексов. Случайно возникший агломерат претерпевает многочисленные перестройки, в результате чего возникает структурный вариант, изображенный на рис. 5.3. После этого включается обычный механизм иммунного ответа. Явления обратимой структурно-специфической «самосборки» в водных растворах строго доказаны с помощью различных физико-химических методов для менее
сложных комплексов белков с синтетическими полиэлектролитами, в частности для комплексов БСА с ПВПД-Иг 1165, 167, 168].
Высказанная выше гипотеза вполне согласуется с экспериментально обнаруженным влиянием полиэлектролитов на взаимодействие Т- и В-лимфоцитов [174]. Мышам, лишенным Т-клеток, трансплантировали либо раздельно, либо в смеси клетки тимуса и костного мозга вместе с антигеном — эритроцитами барана [ЭБ]. Значительное увеличение числа АОК происходит только при трансплантации смеси клеток костного мозга и тимуса, что отражает отмеченную выше необходимость кооперации между Т- и В-лимфоцитами. Было показано, что введение реципиентам, получившим смесь Т- и В-клеток, поливинил-пиридина (ПВПД), полиметилвинилпиридина (ПМВПД) или полиакриловой кислоты (ПАК) приводит к заметному увеличению числа АОК, т. е. синтетические полиэлектролиты как бы усиливают эффект Т-В-кооперации.
Данные о критическом характере зависимости силы иммунного ответа от длины цепей полимерных адъювантов (рис. 5.4) подтверждают соображения о роли многоточечного кооперативного взаимодействия полиэлектролитов с компонентами иммунной системы в стимуляции иммунного ответа. В качестве объектов исследования были выбраны узкие фракции олигомерных четвертичных солей поликонидина. Адъювантное действие проявляется лишь начиная с некоторых критических значений степени полимеризации, резко нарастает и затем практически достигает предела. Важно отметить, что разные олигомерные по-ликонидины начинают «работать» при разных значениях п. Если принять во внимание, что мембраны В-лимфоцитов, Т-лимфоци-тов, микрофагов и др. отличаются по составу, то становится
Гипотетическая схема самосборки иммунологически активного анти-^клеточного агломерата с участием полимерного адъюванта:
ФоюпШ?' ? —Гапген (аитигенная детерминанта): 3 — рецептор В-лимфоцита; 4— Т-лим-хелпер; 5 —В-лнмфоцнт; 6 — макрофаг
Рис. 5.4. Зависимость относительного числа антителообразующих клеток в селезенке мышей от степени полимеризации кватернизо-ванных поликонидинов. ПК-1 (1) и ПК-2 (2); доза полимерных иммуностимуляторов 50 мг/кг; иммунизация мышей эритроцитами барана в дозе 5-106; AFCс — число антител в контрольных опытах (без полимерного иммуностимулятора)
ясно, что обнаруженная чувствительность процесса к гидрофильно-липофильно-
D 1 2 3 1дп му балансу полиэлектроли-
та в принципе открывает возможности «нацеливания» полимерного адъюванта на клетки нужного типа, т. е. повышения избирательности действия и предотвращения нежелательных побочных эффектов. Такая избирательность обнаружена, например, в случае ПАК, которая проявляет свойства митогена и ионофора по отношению к В-лимфоцитам, а на Т-лимфоциты подобного влияния не оказывает. Сильная зависимость относительного числа АОК от длины молекул полиионов обнаружена также при изучении их влияния на кооперацию Т- и В-лимфоцитов.
Разнообразие полимерных адъювантов ограничивается способностью полимерных соединений скреплять компоненты ан-тиген-клеточных комплексов путем многоточечного взаимодействия.
Дальнейшие исследования показали, что синтетические полимерные адъюванты не только стимулируют иммунный ответ у нормальных мышей, но и, по крайней мере частично, замещают функцию Т-хелперов в условиях их дефицита [174]. В этих опытах использовали так называемых В-мышей, т. е. мышей, н-» имеющих Т-клеток. Мышам с предварительно удаленным тимусом после летального облучения и переноса костного мозга вводили ПВПД, ПАК или сополимер акриловой кислоты с N-винилпирролидоном (С-АК-ВЦ), иммунизировали мышей и определяли количество АОК в селезенке. Оказалось, что В-мыши практически не способны к развитию иммунного ответа к ЭБ, что связано с дефицитом у них Т-лимфоцитов-хел-перов. Введение В-мышам вместе с антигеном полиэлектролитов приводило к развитию заметного иммунного ответа. Было установлено также, что введение иммунизированным ЭБ В-мышам полианионов декстрансульфата и ПАК значительно повышает продуцирование специфических антител [174].
Из приведенных данных следует, что присутствие синтетических полиэлектролитных адъювантов компенсирует, во всяком случае частично, дефицит Т-хелперов, необходимых для индукции антителогенеза. Исследованные полиэлектролнты стимулируют Т-независимый иммунный ответ на введение типичного Т-зависимого антигена.
