Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Платэ Н.А. -> "Физиологически активные полимеры" -> 72

Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.

Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры — М.: Химия, 1986. — 296 c.
Скачать (прямая ссылка): fiziologicheskieaspektifiziologii1986.djvu
Предыдущая << 1 .. 66 67 68 69 70 71 < 72 > 73 74 75 76 77 78 .. 118 >> Следующая

Y Y Y Y
I A-VA/-A I I I
Y-—Б—Y-----------------------------------------*--B-JVVV-B^V\A-E>-/V^ •
I I I <1
Y Y Y ^
Y—Б-Vv^- •
гомоконъюгат
Y
I
Y—Б
I
Y
I—Y
A-V^B
I
-v Y—Б-АЛЛ-В
I
Y
Y—Б—Y у Y
- -- -> Y—
I I
Y Y
гетероконъюгат
-Y1
Реакции между белком и активированным полимером-носителем или сшивающим реагентом в растворе за редким исключением протекают как взаимодействие полифункциональных полимеров. Поскольку ММР конъюгата определяет сроки его циркуляции, степень поглощения клетками печени и некоторые другие свойства, то желательно иметь возможность регулировать этот параметр. Наличие большого числа сшивок может создать препятствия для биодеструкции полимера-носителя; декстран быстро гидролизуется глюкозидами, а Сефадекс медленно, сшитые белки медленнее перевариваются в лизосомах. Важнейшую роль играет степень сохранения функциональных свойств белка. При техническом применении иммобилизованных ферментов необходима только экономически оправданная степень сохранения их активности, причем изменения pH оптимума и других характеристик могут быть компенсированы изменением условий ферментативной реакции. Биомедицинское применение полимер-белковых конъюгатов оставляет мало возможностей для подобной компенсации, хотя в последнее время предпринимаются усилия в этом направлении (создание микроокружения белка за счет заряженных функциональных групп полимера-носителя [16]). Заряд конъюгата в целом и полимера-носителя, находящегося на периферии молекулы, оказывают особенно существенное влияние на прохождение конъюгата или его частей через почки: известно, что полианионы удерживаются почками сильнее, чем нейтральные макромолекулы тех же размеров 117]. Поликатионы изменяют скорость эндоцитоза [18].
Применение активированного полимера-носителя для связывания белка позволяет в определенной мере экранировать белок в конъюгате от воздействия среды организма (например, от ферментативного протеолиза или взаимодействия с ингибиторами), сохраняя в то же время его способность к реакциям с низкомолекулярными субстратами (в меньшей мере —с высокомолекулярными). Сшивание белка дает возможность избежать про-
блем, связанных с введением в организм полимера-носителя. Стабилизация белка наблюдается в обоих случаях. В проблеме синтеза конъюгатов полимер — белок нерешенной до конца задачей является связывание белков с полимером-носителем или сшивание белков в заранее заданных точках для получения конъюгатов определенной структуры. Намечающиеся подходы к решению этой проблемы связаны с введением в белок ограниченного числа полимеризующихся или инициирующих полимеризацию групп таким образом, чтобы локализацию этих групп можно было определить заранее. Обнадеживают также перспективы контролируемого сшивания белковых молекул гетероби-функциональными реагентами, в особенности получение димеров сшиванием с участием единственной доступной тиольной группы белка, если таковая имеется.
Поведение полимерных производных белков в организме изучено пока что слабо. Неясно еще окончательно, каковы должны быть эффективные размеры молекул конъюгатов, чтобы замедлить фильтрацию их через почки и в то же время избежать быстрого поглощения клетками печени. Очевидно, что на эти размеры влияют общий и поверхностный заряд конъюгата, а также жесткость полимерной оболочки, поскольку последняя не только экранирует белковую глобулу, защищая ее в ряде случаев от макромолекулярных ингибиторов и иммунологического «узнавания», но и препятствует взаимодействию с макро-молекулярными субстратами. Необходимо какое-то оптимальное решение, которое позволило бы получать частично защищенные конъюгаты с заметной активностью, например, в отношении лизиса тромбов и других крупных субстратов. Изучение фармакокинетики полимерных конъюгатов с помощью радионуклидов, технически возможное уже в настоящее время, должно помочь в решении этих задач.
Целенаправленный транспорт белковых конъюгатов в организме, как и для других ФАП, представляет собой задачу первостепенной важности. Так, лизоцим или альбумин, связанные с асиалогликопептидами фетуина, и глутаминаза, связанная с асиалоорозомукоидом [19], селективно направляются в клетки печени. Несмотря на быстрое переваривание глутаминазы в лизосомах после эндоцитоза, в печени все же наблюдается местное уменьшение содержания глутамина. Восстановительное лак-тозоаминирование димера рибонуклеазы, позволяющее вводить в конъюгат концевые (не восстанавливающие) галактозильные остатки, как и в предыдущих случаях, обеспечивает направленный транспорт в печень, несмотря на низкую М конъюгата [20]. Другие мишени в организме менее доступны. По-видимому, применение в конъюгатах специфических антител или их фрагментов представляет собой, как и в случае полимерных производных низкомолекулярных ФАВ, универсальный метод направленного транспорта.
Предыдущая << 1 .. 66 67 68 69 70 71 < 72 > 73 74 75 76 77 78 .. 118 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed