Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
COOCH2CH2OCOrJM0 L COOCH2CH2OHJo,ao
(4.87)
[—С(СН3)СН2----------------1—Г—С(СНз)СН2----------1
COOCH2CH(OH)CH2OCORjx L СООСН2СН(ОН) CHjOH А у
(4.88)
—сн2
Полимер (4.86) обладает только 6 % активности исходного ФАВ, а полимер (4.87) — 10 %; полимер (4.88) достаточно эффективно высвобождал ФАВ в результате гидролиза и его активность составила 37 % активности низкомолекулярного ФАВ.
Для пролонгации действия и устранения ульцерогенного (язвообразующего) эффекта известное противовоспалительное средство ибупрофен (бруфен) имидазолидным методом присоединили по концевым группам полиэтиленгликоля 1000 или 2000 сложноэфирной связью [243]. Полученные олигомеры (4.89) содержали группировки ФАВ по концам полиэтиленоксидных цепей. Если исходным веществом служил ПЭГ 2000, то ФАП был растворим в воде.
[4-(uso-C4H9)C6H4CH(CH8)CO—]2—[—0(СН2СН20)—]„ (4.89)
п = 20,3 или 45,05
При пероральном введении олигомеров выявлена продолжительность действия значительно больше, чем для исходного
ФАВ. Гидролитический механизм действия ФАП подтвержден фармакокинетическими исследованиями.
Полимерные производные алкалоидов. Высокая и разнообразная физиологическая активность алкалоидов, которая сопровождается нередко значительными побочными эффектами, привлекла внимание исследователей к получению полимерных производных этих природных соединений. Здесь следует особо -отметить работы узбекских исследователей, касающиеся полимерных производных алкалоидов, выделяемых из местного сырья: лупинина, сальсолидина и анабазина [244]. ФАП были синтезированы сополимеризацией ненасыщенных производных алкалоидов, причем авторы обращали особое внимание на влияние условий получения ФАП [245] и их структуры [246] на биологическую активность. Так, алкалоид сальсолидин, обладающий гипотензивным действием, был превращен в N-аллильное (4.90) или N-метакрилоильное (4.91) производное, которые сополиме-ризовали с винилпирролидоном [246].
Токсичность полимера (4.90) с М = 2,8—3,0 тыс. вдвое выше, а полимера (4.91) с М — 3,7—4,0 тыс. в 18 раз ниже, чем исходного алкалоида. При изучении низкомолекулярных моделей, N-пропил- и N-изобутироилсальсолидина показано, что снижение токсичности соединения (4.91) связано с переходом к ноли-меру и не вызывается модификацией алкалоида. В то же время алкилирование сальсолидина привело к увеличению токсичности, которая снизилась в 4 раза при переходе к полимеру (4.90). Следовательно, и в этом случае полимер менее токсичен, чем низкомолекулярный аналог. Гипотензивное действие полимера
(4.90) в острых опытах на кошках проявляется начиная с дозы
5 мг/кг и продолжается 60—80 мин (максимальное снижение давления «25 %). С увеличением дозы максимальное снижение давления возрастает, но не симбатно дозе. Одновременно увеличивается время гипотензии. Аналогично ведет себя полимер
(4.91), но его пороговая доза составляет 25 мг/кг. В дозах 50— 200 мг/кл (< 15% LDzo) полимер (4.91) обладает выраженным пролонгированным действием. В полимере (4.90) сальсолидин проявил на порядок более высокую активность, чем исходный алкалоид. В хроническом эксперименте оба полимера оказывают существенно более сильное и продолжительное гипотензивное действие, чем сальсолидин, и пригодны для лечения ги-
пертонии. Авторы полагают, что механизм действия полученных ими полимеров не связан с отщеплением сальсолидина от носителя.
Изучено влияние сополимера Ыр'Р-метакрилоиланабазина с N-метакрилоилпиперидином (4.92) на дыхание и артериальное давление животных [245]. Для нефракционированного сополимера (4.92) обнаружена способность возбуждать дыхание и повышать артериальное давление. Для фракционированных по молекулярной массе (вязкости) сополимеров наблюдалось снижение активности по мере уменьшения вязкости и одновременное повышение токсичности. Четкой зависимости между тонкой структурой (композиционной неоднородностью) и фармакологическим действием авторам выявить не удалось, хотя определенные изменения для сополимеров разного состава наблюдались.
---с(сн3)сн2--- ---с(сн3)сн2---
CON-^N CON
О
0,3
Исследование фармакологической активности (влияние на* систему гемокоагуляции и гемостаза) поли(мет)акрилоиллупи-иина (4.93) в зависимости от М и полидисперсности показало,, что эти параметры в значительной мере определяют величину" наблюдаемых эффектов [247].
----CRCH2---- R = Н, СН3
Уже зависимости острой токсичности полимеров {LD50) от Af„ или Мп представляли собой несимметричные кривые с максимумом при Мп = 70 тыс. и Мп = 8 тыс., причем с увеличением М выше указанных значений токсичность снижалась. Авторы рассчитали токсичность нефракционированного полимера-по токсичности составляющих его узких фракций и нашли близкое соответствие расчетных и экспериментальных данных. Это указывает на зависимость токсичности именно от М и ММР. В то же время увеличение полидисперсности при одинаковых значениях Мп и разных значениях Мv приводит к росту токсичности, что свидетельствует в пользу применения в медицине Узких фракций ФАП. Влияние метакрилоильного полимера
