Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
ных антителах, специфичных для связывающих лиганды центров обоих рецепторов. В то же время они раздельно элюируются слабыми растворами p-блокаторов. Если различия в строении субпопуляций рецепторов локализованы в окружении связывающих центров, а не в структуре самих центров, то могут быть созданы ФАП с одними и теми же фармакофорами, но с разным их стерическим окружением, которые будут селективны при распознавании различных рецепторов [20, 21]. Связывание упомянутых выше полимерных блокаторов на основе декстрана [20] с p-адренорецепторами из легких у крыс показало, что в этом процессе играют роль стерические препятствия. Даже производное со «вставкой» из 13 атомов обладало очень низким сродством к рецепторам, находящимся в мембране ткани легких у крыс, а к тем же рецепторам в мембранах эритроцитов лягушки оно было значительно выше. Эти различия могут быть обусловлены как разной структурой мембран, так и свойствами самих рецепторов. Наши результаты с полимерными производными дофамина также подтверждают важную роль видовой специфичности в проявлении физиологической активности этих полимеров.
Аналогичный по замыслу подход к конструированию ФАП положен в основу исследований Гудмена по полимерным производным изопротеренола. Описанные выше работы по связыванию изопротеренола с полимером с помощью азосочетания в ароматическом кольце показали принципиальную возможность замещения в кольце без потери активности. Однако синтез 6-амино- и 6-ацетамидоизопротеренола как функциональных производных изопротеренола для связывания с полимером, а также 2-, 5- и 6-пропилизопротеренолов [18] как моделей 3-гидроксипропилизопротеренола, пригодного для тех же целей, привел к получению мало активных соединений. Более того, совсем недавно было показано, что полимерные производные изопротеренола, в которых ранее предполагалась азосвязь между ФАВ и полимером, по-видимому, представляют собой продукты арилирования изопротеренола по С(2> или С(6) по реакции Гомберга, т. е. с непосредственной связью между фениль-ными ядрами фенилаланина в полимере и изопротеренола [32]. Модельные низкомолекулярные соединения такого типа проявляли биологическую активность, свойственную описанным ранее полимерам.
Значительно более интересные результаты дала модификация изопротеренола по N-изопропильной группе, которая позволила проследить влияние дальнего окружения молекулы на активность модифицированных изопротеренолов [33, 34]. Одна из метальных групп в изопропильном остатке изопротеренола была замещена на метиленовую цепь, заканчивающуюся различными группировками. Для этого норадреналин, служивший исходным веществом, взаимодействием с соответствующими кетокислотами
с последующим восстановлением превращали в аналоги изопротеренола (4.17), которые содержали гидролитически стабильные олигометиленовые «вставки» с арильными и другими группами
R = ОН (п = 2—5); 4-CH3CcH4NH (я = 2—5); 4-CH3CgH4NCH3 (п = 4);
4-C4H9C6H4NH (« = 4); 2-, 3- или 4-CF3C6H4NH (п = 4);
4-CHaOC6H4NH (п — Л); 4-«3o-C3H7C6H4NH (п = 4); цикло-CeHuNH (п — 4)
p-Адренергическая активность аналогов изопротеренола (4.15) изучалась in vitro по продуцированию ц-АМФ в культуре клеток дикого типа S49. Карбоксильные производные (4.15 с R = ОН) вне зависимости от длины цепи оказались мало активны (здесь и ниже—по сравнению с изопротеренолом), вероятно, вследствие электронейтральности при физиологических значениях pH. Остальные производные (4.15), в которых карбоксильная группа была превращена в амидную, несли положительный заряд. Среди п-толуидидов с разной длиной оли-гометиленовой цепи максимальной активностью (на 1—2 порядка выше, чем у изопротеренола) обладало соединение с п = 4, другие толуидиды были примерно в 500 раз менее активны. Для остальных веществ сп = 4 активность заметно зависела от типа заместителей в ароматическом ядре. Наиболее активным оказался п-трифторметиланилид (в 500 раз активнее упомянутого гс-толуидида), а его мета- и орго-изомеры были значительно менее активны. Мало активны и производные, не содержащие ароматической группы. Наблюдаемая активность ингибировалась p-адреноблокаторами и, следовательно, реализовалась через p-адренорецепторы, отражая сродство к ним изучаемых веществ.
Из приведенных данных видно, что при модификации катехоламинов дальнее окружение играет существенную роль в проявляемой биологической активности. Не только размеры «вставки», но и наличие определенных дополнительных групп (в данном случае арильной группы) весьма важно для связывания с рецепторами. Даже небольшие вариации в структуре «вставки» или отдаленных от катехольного ядра дополнительных групп могут приводить к резкому снижению активности. Следовательно, при конструировании ФАП, действующих без гидролиза активных групп, необходимо не только сохранять структуру фармакофора, но и соответствующим образом создавать его окружение — электронное и стерическое, чтобы обеспечить максимально благоприятные условия для взаимодейст-
+
вия ФАП с рецепторами. В этом отношении «вставка», как и полимер-носитель, должна играть активную роль, включая в себя необходимые структурные элементы. Так, поскольку n-толуидиды примерно на два порядка активнее, чем бутил-амиды, для связывания катехоламинов с полимерными пептидными носителями желательно использовать остатки гс-амино-фенилаланина, а не лизина.
