Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Платэ Н.А. -> "Физиологически активные полимеры" -> 39

Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.

Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры — М.: Химия, 1986. — 296 c.
Скачать (прямая ссылка): fiziologicheskieaspektifiziologii1986.djvu
Предыдущая << 1 .. 33 34 35 36 37 38 < 39 > 40 41 42 43 44 45 .. 118 >> Следующая

нильная) и пропранололу (1-нафтильная). Алкильная группа R входит в олигомерную цепь и является общей для нескольких остатков лиганда рецептора. Всего в молекуле содержится от 1 до 4 остатков лигандов. Состав продуктов реакции зависит от соотношения реагентов, причем каждый из четырех олигомеров был выделен в чистом (по содержанию лиганда) виде.
Фармакологические исследования показали, что синтезированные олигомеры способны конкурировать in vitro с низкомолекулярным блокатором дигидроалпренололом за связывание с p-адренорецепторами. Олигомеры связывались с р-рецепторами в 5—104 раз слабее, чем алпренолол, причем конкретное значение константы связывания зависит от структуры олигомера. Для олигомеров с п — 2,6 связывание уменьшалось от моно-
(4.11) к тетразамещенным (4.14) олигомерам. Олигомерные аналоги алпренолола действовали сильнее, чем аналоги про-пранолола и особенно метопролола. Ни один из олигомеров не проявлял заметной селективности по отношению к Pi-адрено-рецепторам по сравнению с Р2-рецепторами. Монозамещенные олигомеры (4.11) с п = 5,6 были менее активны, чем соответствующие олигомеры (4.11) с п = 2,6. Устойчивость связывания олигомеров с рецепторами, т. е. способность противостоять неспецифической элюции (на примере производных алпренолола), оказалась повышенной для ди- (4.12) и тризамещенных (4.13) олигомеров. Для монозамещенного олигомера (4.11) она соответствовала устойчивости связывания низкомолекулярного ал~ пренолола. Следовательно, монофункциональные блокаторы эффективно связываются с рецепторами, но легко отщепляются от них. В то же время полифункциональные блокаторы имеют более низкое сродство к рецепторам, но связь с ними устойчивее. Вероятное объяснение этому заключается в том, что вслед за первоначальным связыванием полифункционального олигомера в одной точке (измеряемым как сродство вещества к рецептору) происходит дополнительное связывание еще в нескольких точках (с рецептором или мембраной, на поверхности которой он находится). Многоточечный комплекс, естественно, оказывается устойчивее, чем одноточечный, хотя связь в каждой точке может быть слабее. Неспособность четырехлигандных олигомеров (4.14) образовывать устойчивые комплексы с рецепторами, по-видимому, связана с тем, что они не содержат фармакофорных групп со сродством к рецепторам, достаточным для первоначального акта связывания (имеются только третичные аминогруппы вместо хотя бы одной вторичной).
В предварительных экспериментах на крысах было установлено, что тризамещенный олигомер (4.13), содержащий остатки алпренолола, при дозе 30 мг/кг длительно (не менее 16 ч) и устойчиво блокирует p-рецепторы сердца и легких, чего не наблюдается для самого алпренолола или незамещенного олигомера при тех же дозах [26].
Таким образом, увеличение числа фармакофоров (лигандов рецепторов) в одной молекуле само по себе не означает увеличения сродства к рецепторам и усиления активности. По-видимому, решающим в данном случае является возможность проявления полимерного эффекта —¦ многоточечного связывания, которое вызывает агрегацию (кластерирование) рецепторов на поверхности мембраны. Этот процесс, как показано на примере инсулина, приводит к образованию рецептосом, транспортируемых внутрь клетки посредством рецептор-медиируе-мого эндоцитоза [27]. Для p-адренорецепторов было установлено, что антитела к ним, которые содержат два центра связывания и, вероятно, сшивают рецепторы, вызывают биологический ответ, подобный ответу на сам гормон (активацию аденилатцик-лазы) [28]. Известно также, что связывание агонистов (но не антагонистов) приводит к вовлечению p-адренорецепторов внутрь клетки [29].
Кластерирование рецепторов возможно только в том случае, если фармакофоры связаны друг с другом достаточно гибкой и протяженной связью. Жесткая или слишком короткая связь может препятствовать этому процессу [30, 31]. Это относится, в частности, к производным декстрана с жесткой «вставкой» [30]. Поэтому природа полимера-носителя и «вставки» может быть определяющей. Наши результаты по полимерным производным катехоламинов также подтверждают это положение: производные на основе декстрана активны, а производные на основе синтетических полимеров — нет.
Поскольку полимерная цепь сама по себе может служить источником ослабления сродства связанного с ней фармакофора к рецептору вследствие пространственного экранирования связанных с ней заместителей, регулирование сродства природой «вставки» или полимера-носителя может привести к повышению рецепторной селективности фармакофора в результате подбора удачного сочетания пониженного сродства с некоторой способностью к кластерированию рецепторов [26].
Вещества, воздействующие на периферическую нервную систему (прежде всего катехоламины, агонисты и антагонисты рецепторов) особенно пригодны для создания селективных ФАП из-за наличия в организме большого числа популяций и субпопуляций рецепторов, которые в разной мере подвержены действию одних и тех же веществ (а- и p-адренорецепторы, дофаминовые рецепторы и т. д.). Отсутствие селективности ограничивает использование нейромедиаторов (адреналин, нор-адреналин, дофамин и т. д.) как лекарственных средств. Так, при лечении некоторых сердечно-сосудистых заболеваний необходимо селективно блокировать Pi-адренорецепторы, не затрагивая р2-рецепторов. Различия в структуре рг и р2-адреноре-цепторов столь невелики, что эти рецепторы могут быть очищены аффинной хроматографией на одних и тех же моноклональ-
Предыдущая << 1 .. 33 34 35 36 37 38 < 39 > 40 41 42 43 44 45 .. 118 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed