Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Растворимые декстрановые производные алпренолола (4.6), (4.7) и (4.8) характеризуются различным сродством к р-адре-норецепторам и связывающим катехоламин антителам [20]
Д—О—X—S(CH2)3C6H4OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2 X = —СН2СН(ОН)СН2— (4.6)
X = —CH2CH2NHCOCH(NHCOCH3)CH2CH2— (4.7)
X = —СН2СН(0Н)СН20(СН2)40СН2СН(0Н)СН2- (4.8;
По сравнению с исходным ФАВ указанные полимерные производные взаимодействуют с солюбилизированными р-адрено-рецепторами эритроцитов лягушки соответственно в 8000, 600 и 10 раз слабее, т. е. взаимодействие усиливается с увеличением «длины» вставки от 4 до 13 атомов. В противоположность этому связывающая способность упомянутых полимеров по отношению к антителам примерно одинакова. Авторы полагают, что связывание ФАВ с полимером приводит к его более селективному взаимодействию с рецепторами, так как сродство полимеров к мембранно-связанным и солюбилизированным рецепторам почти одно и то же. Это может оказаться очень важным именно для адренергических ФАВ [20, 21]. Во-первых, адрено-рецеггторы существуют в виде ряда субпопуляций, с которыми взаимодействуют различные катехоламины и применяемые в медицине ФАВ (агонисты и блокаторы). Во-вторых, адрено-рецепторы локализованы в самых разнообразных частях организма, а полимерная природа ФАВ создает условия для регулирования фармакокинетики (например, возможно селективное воздействие на премембранные рецепторы). В-третьих, регуляция функций организма осуществляется, в частности, посредством избирательного воздействия на адренорецепторы. Было бы интересно использовать этот принцип для создания полимерных лекарственных средств. Кроме того, полимерные производные ФАВ с низким сродством к рецепторам, но практически нормальным сродством к соответствующим антителам можно было бы использовать для нейтрализации циркулирующих в кровяном русле антител без побочного в данном случае рецепторного воздействия. Так удалось бы провести различие между рецепторной и иммунологической специфичностью.
Использование аллильной группы в связывании алпренолола с полимером показало, что она не существенна или мало существенна для взаимодействия ФАВ с рецепторами. Это позволило упростить процесс получения соответствующего ФАП, применив сополимеризацию алпренолола с акриламидом как солюбилизирующим сополимером [22]. Как и в описанном выше случае, сополимер алпренолола хорошо связывается с антителами к низкомолекулярному ФАВ, однако практически не реагирует с локализованными на мембране p-адренорецепторами (константа диссоциации на три порядка больше, чем у исходного ФАВ). Аналогично полимерному производному алпренолола был получен сополимер акриламида с антагонистом а-адре-норецепторов 6-аллил-б,7-дигидро-5Н-дибензазепином [23].
Фармакологически активные полимерные Р-адреноблокато-ры (4.9) и (4.10) синтезированы модификацией аналогом алпренолола (смесь изомеров) функционального полимера-носи-теля [24]:
RH —СН2СНСН2СН—
—СН2СНСН2СН— ----> | |
I I CONHj CH2CH(OH)CH2R
conh2 сн2сн—сн2
\ / (4.9)
О
1. Иаг^гОз
2. Дитиотреитол
RCOCH2Br
—СН2СНСН2СН— ->- — СН2СНСН2СН—
II 'I
CONHj CH2CH(OH)CH2SH CONH2 CH2CH(OH)CH2SCH2COR
(4.10)
R = o-CH2=CHCH2C6H4OCH2CH(OH)CH2NH4 /—v
Y-------V-C(CH3)2NH-СН/ N---7
/СНз
или o-CH2=CHCH2C6H4OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)2-
Отношение равновесных констант диссоциации специфически связанного с p-адренорецепторами алпренолола и его полимеров (4.9) и (4.10) составило 5,3 : 69 : 520, т. е. полимер с простой эфирной связью только на порядок слабее связывался с рецепторами, чем сам алпренолол, используемый в клинике.
Для изучения влияния количества остатков лигандов в одной молекуле полимера (или олигомера) на его связывание с носителем был синтезирован ряд олигомерных полипропилен-оксидов (4.11) — (4.14), содержащих по концам остатки Р-адре-ноблокаторов или их аналогов [25].
H2NCH(CH3)CH2[OCH2CH(CH3)]nNH2 + ArOCH2CH—СН2 у
--у H2NCH(CH3)CH2[OCH2CH(CH3)I„NHCH2CH(OH)CH2OAr (4.11) +
+ ArOCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)CH2[OCH2CH(CH3)lnNHCH2GH(OH)CH20Ar (4.12) +
+ ArOCH2CH(OH)CHaNHCH(CH3)CH2[OCH2CH(CH3)lfjN[CH2CH(OH)CH2OArl2 (4.13) +
+ |ArOCH2CH(OH)CH3l2NCH(CH3)CH2[OCII2CH(CH3)lflN[CH2CH(OH)GH2OArl2 (4.14)
Ar=2-CH2=CHCH2CeH4—; 4-CH3OC6H4—; 4-CH3OCH2CH2C6H4—; 1-C10H7—; n= 2,6 или 5,6
Известно, что p-адреноблокаторы З-арилокси-2-гидрокси-пропиламинового типа имеют фармакофорную группу ArOCH2CH(OH)CH2NH—R, где R — вторичный или третичный алкил. Именно такие остатки соединены с олигомерной цепью в указанных выше соединениях, причем арильные группы соответствуют применяемым в медицине р-адреноблокаторам: алпренололу (аллилфенилькая), метопрололу (метоксиэтилфе-
