Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
,Si(CH2)3NHCOC6H4—N=N-Ar
Ar = НО
OH'
•CH(OH)CH2NHCH3
(4.1)
Ar = HO—
HO
>—CH(OH)CH2NHCH(CH3)2
(4.2)
OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2
(4.3)
наличия подходящей гидрофильной «вставки» между полимером-носителем и катехоламином и локализации субстрата. Так, норадреналин и изопротеренол, иммобилизованные различными методами на Сефарозе, не способны проникать через мембраны и не влияют на аденилатциклазу в интактных эритроцитах [3]. В случае эритроцитных мембран имеет место ингибирование фермента в отличие от тех же катехоламинов в растворе, активирующих фермент. Это свидетельствует в пользу изменения путей передачи информации из-за невозможности воздействия нерастворимого катехоламина на структуры внутри мембраны. Однако, если связь катехоламина с матрицей достаточно лабильна, то высвобождающийся в раствор адреналин действует на фермент обычным образом. Следовательно, взаимодействие иммобилизованных нерастворимых ФАВ с рецепторами и ферментами зависит от локализации последних и определяется сте-рическими факторами. В результате возможны изменения степени сродства, кинетики процесса и других параметров [4, 5]. Высвобождение катехоламинов из нерастворимых полимерных производных в раствор изменяет механизм действия последних и наблюдаемые эффекты. Не исключено также высвобождение катехоламинов в ограниченный объем, происходящее после контакта полимерного производного с рецептором на поверхности клетки.
Нерастворимые полимерные производные катехоламинов (в первую очередь на стеклянных шариках) могут быть применены для создания нового типа лекарств «аппликационного» действия [I]. В эксперименте на препарате сердечной мышцы стеклянная палочка, имеющая на поверхности химически связанные катехоламины или пропранолол, соответственно ускоряла или замедляла частоту сокращений сердца. Тесный контакт между иммобилизованными катехоламинами и живой тканью необходим для проявления их действия [6, 7], что позволяет сделать эффект мгновенно обратимым, а при желании достаточно длительным. Было строго доказано, что высвобождение катехоламинов (изопротеренола и адреналина) с поверхности стеклянных шариков, с которыми они связаны азо-связью, происходит с ничтожной скоростью (0,008 %/ч при 37 °С и 10~5 %/ч при хранении при 4 °С) [4]. Следовательно, не
только макромолекулы (иммобилизованные ферменты), но и низкомолекулярные соединения способны сохранять свою физиологическую активность, будучи прочно связанными с нерастворимым носителем. Одновременно могут возникать совершенно новые фармакологические эффекты, обусловленные доступностью только части рецепторов. Эти эффекты нельзя объяснить исключительно свойствами иммобилизованных ФАВ, и в определенном смысле «прививочные» ФАП, действующие по негидролитическому механизму, т. е. в полимерном состоянии, напоминают ФАП с «собственной» активностью.
Водорастворимые производные изопротеренола со статистическим сополимером п-амииофенилалаиина и №т-(3-гидрокси-проиил) глутамина (4.4) были получены азосочетанием диазоти-рованного полимера с изопротеренолом [8].
Сополимеры с 1,5 тыс. и 9,6 тыс. содержали в среднем 1,5 молекулы изопротеренола на макромолекулу носителя. ФАП обладал высокой гидролитической стабильностью, а содержание в нем ковалентно не связанного исходного ФАВ и его 6-аминопроизводного было заведомо слишком мало, чтобы оказать сколько-нибудь заметное фармакологическое действие. Оба полимерных производных показали положительный хроно-тропный эффект на изолированном перфузируемом сердце морской свинки. Средние эффективные дозы низко- и высокомолекулярного полимера (4.4) были соответственно на 1,3 и 2,0 порядка выше, чем у исходного ФАВ, но кривые зависимости доза — эффект имели аналогичный характер. Фармакологическое действие полимеров, как и исходного ФАВ, ингибировалось (3-адреноблокатором пропранололом. Полимер с М « » 9,6 тыс. почти не диффундировал внутрь мышечной ткани и легко удалялся промыванием, после чего фармакологический эффект прекращался. Таким образом, полимер (4.4) представляет собой истинный ФАП, обладающий активностью присоединенного изопротеренола, но отличающийся от последнего физико-химическими свойствами и селективным поверхностным действием [9]. Одновременно было показано, что механизм действия, связанный с отщеплением ФАВ вблизи рецептора и созданием местной повышенной концентрации катехоламина, исключается.
Влияние изопротеренола и его производных со стеклянными шариками и растворимым сополимером на сокращения сердца качественно и количественно почти одинаково, но только сам изопротеренол вызывает увеличение концентрации ц-АМФ [10]. Это показывает, что хотя все три соединения действуют на p-адренорецепторы, суммарный эффект, а возможно, и механизмы действия различны.
Физиологическая активность полимерных производных биогенных аминов, в том числе катехоламинов, зависит от ряда структурных факторов, в частности от сохранения электронной пары на аминогруппе в полимере [10]. Так, при сочетании ги-
