Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Рассматриваемые ниже ФАП сгруппированы по характеру их физиологической активности. Это связано с тем, что конкретные механизмы проявления данного вида активности обусловливают подходы к молекулярному конструированию соответствующих ФАП.
4.1. ПОЛИМЕРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ВЕЩЕСТВ,
ДЕЙСТВУЮЩИХ НА НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
ФАП, действие которых направлено на нервную систему, можно условно разделить на три группы: производные местных анестетиков, производные нейромедиаторов (химических передатчиков сигналов в нервной системе) и производные ФАВ, действующих на центральную нервную систему. Для ФАП с нейротропной активностью решающим является механизм действия Высокомолекулярные соединения не способны проникать через гемато-энцефалический барьер, и поэтому мишени в центральной нервной системе для них недоступны. Для воздействия на последнюю ФАВ должно отделиться от полимера в результате гидролиза и преодолевать гемато-энцефалический
барьер уже не будучи связанными с полимером. Этим объясняется ограниченный интерес к полимерным производным психотропных средств. ФАП на их основе могут служить как пролонгированные формы соответствующих ФАВ.
Полимерные производные местных анестетиков имеют более благоприятные перспективы, так как мишенью для них являются чувствительные нервные окончания. Поскольку местная анестезия проявляется только при сравнительно высоких концентрациях ФАВ, то она наблюдается лишь в месте их нанесения и исчезает по мере рассасывания веществ. Увеличение вязкости растворов и замедленный транспорт из места введения, свойственные ФАП, в данном случае могут сказаться полезными качествами.
Наибольший интерес представляют ФАП на основе нейромедиаторов. Это связано с тем, что последним соответствует обширная группа рецепторов разнообразной локализации, поэтому, изменяя относительное сродство к различным видам рецепторов и избирательно воздействуя на рецепторы данного вида определенной локализации (например, рецепторы на поверхности мембран), можно ожидать возникновения новых эффектов. Под ответом рецептора на действие того или иного вещества подразумевают два последовательных акта: специфическое связывание с рецептором и индуцирование физиологического ответа. Если вещество специфически (с точки зрения структуры) связывается с рецептором (является его лигандом) и вызывает характерный физиологический ответ за счет обратимых изменений в рецепторе, то его называют агонистом. Если имеет место только первая стадия — связывание, а вторая-ответ— не наблюдается, то вещество называют антагонистом данного рецептора. В тех случаях, когда антагонист связывается с рецептором сильнее, чем обычные агонисты, его называют блокатором (конкурентным или неконкурентным — в зависимости от способности вытеснять агонист из рецептора). Связывание полимера с рецептором еще не означает физиологического ответа (т. е. активности), а активность сама по себе не доказывает связывания полимера с рецептором, так как может вызываться адсорбированным на полимере или выделившимся в результате гидролиза ФАВ. Только обнаружение физиологической активности полимера при безусловном отсутствии примесей низкомолекулярного ФАВ свидетельствует в пользу проявления активности полимером как таковым. Для ФАП «прививочного» типа это означает способность ковалентно связанного с полимером-носителем лиганда — ФАВ — взаимодействовать с рецептором и вызывать специфический физиологический ответ.
Полимерные производные катехоламинов. Среди нейромедиаторов наибольший интерес представляют катехоламины. Ряд из них, например адреналин, норадреналин, дофамин, являются гормонами коры надпочечников. Катехоламины имеют
большое значение для регуляции гомеостаза организма и деятельности важнейших его систем.
Из иммобилизованных катехоламинов первоначально были описаны водонерастворимые соединения [1]. Оказалось, что L-адреналин либо изопротеренол, связанные азо-связью с поверхностью стеклянных шариков диаметром 20—300 мкм (4.1 и 4.2), при контакте с сердечной мышцей в эксперименте сохраняют физиологическую активность, например учащают ее сокращения и повышают уровень ц-АМФ в глиальных клетках. Антагонист p-адренорецепторов пропранолол, широко применяемый в медицине, будучи иммобилизован на стеклянных шариках (4.3) замедляет сокращения сердечной мышцы. Действие иммобилизованных ФАВ длится дольше, чем действие тех же ФАВ в растворе. Одновременно было показано, что адреналин и пропранолол оказывают действие именно в связанном состоянии, а не в результате перехода в раствор после отщепления от носителя.
Иммобилизованные на Сефарозе катехоламины (например, адреналин) при наличии соответствующей «вставки» могут специфически взаимодействовать с солюбилизированным белком p-адренорецептора сердечной мышцы, что было показано методом афинной хроматографии. Следовательно, иммобилизованные катехоламины сохраняют возможность принять конфигурацию, необходимую для взаимодействия с рецептором. Реализация этой возможности зависит от типа функциональных групп катехоламинов, использованных для присоединения к полимеру,
