Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Таким образом, повышение гемосовместимости полимерных материалов при модификации их поверхности протеиназами обусловлено не только лизисом сгустков фибрина в начальный момент их образования, но и эффективным предотвращением свертывания крови при ее контакте с иммобилизованными ферментами.
В наибольшей степени эффект гипокоагуляции проявляется при модификации полимеров природными и синтетическими антикоагулянтами крови, например гепарином. И хотя с момента создания первых модифицированных гепарином полимерных материалов прошло более 20 лет и некоторые из созданных материалов уже находят клиническое применение, механизм повышенной гемосовместимости гепаринсодержащих полимеров (ГСП) до последнего времени оставался не совсем ясным, хотя и предполагалось, что гепарин предотвращает свертывание крови на поверхности полимера. По этому вопросу в литературе существуют две взаимоисключающие гипотезы. Согласно первой, повышенная гемосовместимость ГСП обусловлена элюцией гепарина с полимерной поверхности в кровоток и предотвращением свертывания крови по обычному механизму действия этого антикоагулянта [64, 65], а согласно второй, повышенная гемосовместимость является неотъемлемым свойством любого ГСП [56—59, 66]. Наиболее доказательные доводы в пользу второй гипотезы приведены в работах [56—59] на основании изучения поведения полимеров, модифицированных ковалентным присоединением гепарина, в опытах in vitro и in vivo. Предварительными экспериментами с использованием меченного ИС препарата гепарина было показано, что иммобилизованный гепарин прочно связан с полимерным материалом и не вымывается в кровь при временах наблюдения до одного года.
В опытах in vivo использовали протезы кровеносных сосудов плетеные гофрированные с основой из полиэтилентерефта-лата, модифицированные гепарином. Концентрация гепарина на поверхности полимера составляла 150 ±30 мг/см2. Сроки наблюдения за животными, которым проводили пластику сонных артерий или протезирование брюшного отдела аорты ниже почечных сосудов, составляли 2 недели, 1, 3 и 6 мес. В течение всего времени наблюдения у животных сохранялась активная пульсация выше и ниже места протезирования, а протезы полностью сохраняли проходимость. Внутренняя стенка протезов в сроки наблюдения от 3 мес. была покрыта соединительной тканью, исходящей из мест анастомоза. В аналогичных условиях
немодифицированные протезы полностью закупоривались тромбом в течение 3 сут.
Существенным является обнаруженное в работе [56] явление гипокоагуляции крови при ее контакте с ГСП, а также сохранение этого состояния после прекращения контакта крови с ГСП. Последнее обстоятельство в сочетании с прямой зависимостью времени свертывания от концентрации иммобилизованного гепарина и полным отсутствием вымывания гепарина в кровь свидетельствует о том, что модифицированные полимеры активно воздействуют на параметры свертывающей системы крови в сторону снижения ее свертываемости. При взаимодействии крови с ГСП наблюдается не только ярко выраженное снижение общей коагулянтной активности крови, но и существенное изменение большинства параметров свертывающей системы. В первую очередь это относится к увеличению невидимой фазы свертывания крови, времени начала образования сгустка, концентрации фибриногена, числу тромбоцитов и их функциональной активности, активности фибринстабилизирую-щего фактора, общей константе свертывания крови и т. д.
Как показало изучение коагулограмм, в результате взаимодействия с ГСП изменяются практически все параметры свертывающей системы крови. Время рекальцификации увеличивается, а толерантность плазмы к гепарину снижается, что свидетельствует о снижении общей коагулянтной активности. Снижение протромбинового индекса свидетельствует об уменьшении активности одного или нескольких факторов протромбино-вого комплекса. Существенные изменения обнаружены при изучении третьей фазы свертывания крови. Так, тромбиновое время (время образования сгустка фибрина при взаимодействии фибриногена с тромбином в присутствии гепарина), которое является функцией концентрации фибриногена и ингибиторов, блокирующих действие тромбина, в результате контакта несколько увеличивается, концентрация фибриногена значительно уменьшается, активность фибринстабилизирующего фактора подавляется [56].
При исследовании взаимодействия иммобилизованного гепарина с двумя основными белками плазмы (сывороточным альбумином и фибриногеном) и белками, возникающими в крови при активации свертывающей (тромбином) или антисвертываю-Щей (фибринолизином) систем крови, выяснилось, что иммобилизованный гепарин образует прочные комплексы с фибриногеном и тромбином, которые не разрушаются физиологическим раствором [59]. Менее прочные комплексы иммобилизованный гепарин образует с фибринолизином и практически не взаимодействует с альбумином. По убыванию прочности связывания с гепарином изученные белки располагаются в ряд: фибрино-ген^тромбин>фибринолизин»альбумин. Качественно близкая зависимость обнаружена и для гепарина в растворе.
