Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
СНО
НО
СН20Р(0)(0Н)2
H2NC(CH2OH)3
CH=NC(CH2OH)3
HOnA/CH2°P(°)(OH)2 Hb-NH2
CH=N—Нв
CH2NH—Нв
НО
CH20P(0)(0H)2
NaBH4
НО-
СН20Р(0)(0Н)2-
же как у крови (Р50 3,4—3,6 кПа) [40]. Средняя степень полимеризации составила 5—6, относительная вязкость его растворов была близка к вязкости крови, а время полувыделения из кровяного русла — в 5 раз больше, чем у Нв в растворе. Кис-лородтранспортная способность пиридоксилированного поли-Нв при физиологическом перепаде парциальных давлений кислорода («артериовенозная разница») приближалась к таковой для крови; данные о сохранении кооперативности связывания кислорода не приведены. Скорость аутоокисления поли-Нв в контакте с кровью — 4 % за 7 ч (для эритроцитов 2—2,5 %) вполне приемлема. Седнментационным анализом и осмометрией для поли-Нв с пиродоксальфосфатом найдены Mw — 172+ 16 тыс. и Л1„ = 120±П тыс. Отмечена также относительно низкая вязкость растворов полимера, что позволило использовать 12— 14%-ный раствор конъюгата [41]. Более детально эти работы рассмотрены в обзорах [37, 42]. В другой работе также описан полигемоглобин, сохраняющий в определенной мере кооператив-ность связывания кислорода (коэффициент Хилла п — 2,1 при п = 2,7 для Нв) при Ро2 том же, что у Нв в растворе [38]).
Следует отметить оригинальный метод сшивания Нв по аминогруппам белка внутри эритроцитов с помощью диметилового иминоэфира 3,3'-дитиобиспропионовой кислоты [43], а также цистамином или диметиловым эфиром цистина по сульфгид-рильным группам [44]. Такая модификация предложена для лечения гемоглобинопатий.
Как уже упоминалось, во многих работах для сшивания пиридоксилированного Нв был использован глутаровый диальдегид, хотя упоминается большое число других сшивающих агентов. Недавно сделана попытка детально проанализировать -состав продуктов реакции пиридоксилированного Нв с глутаро вым диальдегидом [45—47]. Результаты фракционирования по различным параметрам (размер молекулы, заряд, pi и т. д.) указывают на то, что в результате неоднородности исходного Нв и неоднозначности процесса сшивания, а также распада Нв на субъединицы возникают сложные смеси веществ. Концентрация сшивающего агента и соотношение диальдегид: Нв существенно влияют на кислородтранспортные свойства продуктов реакции. Так, при массовом соотношении диальдегид: белок, равном
1 : 100 и 1 : 50, функциональные свойства пиридоксилированного Нв вполне удовлетворительны как по сродству к кислороду, так и по кооперативности, однако увеличение М незначительно. Повышение же количества диальдегида увеличивает М, но по вышает сродство к кислороду и снижает кооперативность. Поэтому прежде чем можно будет стандартизировать процесс получения поли-Нв по структурным и молекулярно-массовым параметрам, необходимо углубленное исследование реакции сшивания пиридоксилированного Нв. Желательно также найти условия получения и сохранения в ходе реакции глутарового
диальдегида как индивидуального вещества или изучить возможность использования других сшивающих агентов, однозначно реагирующих с белком.
В целом проблема создания КЗПК на основе внеэритроци-тарного Нв имеет сегодня прочную экспериментальную базу. Поли-Нв с кислородтранспортными свойствами, близкими к свойствам крови, может служить одним из компонентов «искусственной крови». В то же время дальнейшие исследования должны показать возможность получения воспроизводимых результатов, повысить кооперативность связывания кислорода по-ли-Нв и т. д. Однако наиболее важными представляются биологические исследования, особенно по хронической токсичности, фармакокинетике и метаболизму (при учете высокой дозы вводимого поли-Нв как КЗПК).
Еще одно направление в создании КЗПК —это моделирование эритроцита путем включения гемолизата либо Нв в микрокапсулы [48]. Важнейшая задача заключается в создании для них подходящей полимерной оболочки. Материал такой оболочки должен не только обеспечивать достаточную скорость газообмена между содержимым микрокапсул и внешней средой в легких и тканях, но быть также совместимым с кровью и био-деструктируемым, сохраняться в циркуляции без быстрого захвата клетками печени. Интересная попытка в этом направлении описана в работе [49]. В качестве оболочки микрокапсул использован сшитый Нв, и показано, что капсулы деструкти-руются протеолитическими ферментами. Правда, свойства заключенного внутри капсул Нв пока еще не соответствуют предъявляемым требованиям (Р50 ^ 1,7 кПа).
7.2. ИММОБИЛИЗАЦИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛАХ И ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСОВМЕСТИМОСТИ
Хотя рассмотрение проблемы создания полимерных материалов для эндопротезирования и выходит за рамки настоящей монографии, тем не менее системы полимер — химически связанное ФАВ, применяемые в восстановительной хирургии и других областях медицины, представляют интерес как еще один яркий пример макромолекулярных конструкций, вступающих во взаимодействие с кровью и изменяющих ее некоторые важные параметры, а следовательно, и воздействующие на организм в целом как физиологически активные вещества. Мы ограничимся обзором только одного типа подобных систем — полимерных материалов, модифицированных ФАВ с целью повышения их гемосовместимости, и анализом того, что происходит при контакте их с кровью.
