Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Для придания корпускулам способности к целенаправленному транспорту их поверхность покрывают лигандами к рецепторам поверхности целевых клеток. Введение в мономерную смесь для получения ПЛ диацетиленовых гликолипидных мономеров позволило осуществить распознавание полимерных липосом лектинами [46]. В другом варианте неполимеризую-щиеся гликолипиды в небольшом количестве были физически включены в ПЛ с тем же результатом, хотя проблему распознавания цели для ПЛ нельзя еще считать окончательно решенной.
Проблема разрушения Г1Л злокачественных клеток пока далека от решения. Принципиальные подходы к решению основаны на необходимости включения в полимерные липосомы агентов, деструктирующих клеточную мембрану, но не деструк-тирующих сами ПЛ (фосфолипаза А, лизофосфолипиды и т. д.). Возможно также использование полимерных поверхностно-ак-тивных веществ. Указанные соединения должны находиться в ходе транспорта ПЛ внутри ее, но по достижении цели выходить наружу. Для этого синтетическая липосома должна иметь «окна» из незаполимеризовавшихся или неполимеризующихся липидов [47]. Способы открытия таких «окон» при контакте с опухолевой клеткой пока не ясны. Подходы к решению связаны с фотохимической дестабилизацией или открытием «окон» при измерении pH, фазовых переходах (гипертермия) и т. д. До сих пор эти подходы опробованы только на обычных липосом ах.
Возможные пути применения ПЛ не исчерпываются химиотерапией опухолей. Сам принцип полимеризации ненасыщенных аналогов природных соединений может быть использован для упрочнения любых систем, например для создания стабильной клеточной модели (рис. 6.4). Рассмотренные выше исследова-
ния проведены с модельным веществом 6-карбоксифлуоресцеи-ном. Препятствий для включения в полимерные липосомы ФАВ, по-видимому, не будет. Что же касается высвобождения содержимого, то описано слияние крупных полимерных липосом друг с другом под действием электрического поля [48].
Корпускулярные ФАП играют роль системы, транспортирующей ФАВ или депонирующей их. В то же время микрокорпускулам свойственны особые механизмы проникновения в клетки, что также лежит в основе их применения. Перспективы практического использования корпускулярных ФАП, по-видимому, благоприятны. Это — целевой транспорт ФАВ в орган-мишень, в особенности в печень, локальная подача ФАВ по методу микроэмболизации, внутриклеточная подача ФАВ в быстро фагоцитирующие клетки. ПЛ могут открыть новую страницу в применении этой лекарственной формы, во-первых, благодаря повышенной стабильности и, во-вторых, как средство для избирательного уничтожения ненужных специфических (прежде всего злокачественных) клеток.
Наиболее сложные проблемы в использовании корпускулярных ФАП связаны с избирательностью их целевого транспорта. Сильное поглощение корпускул печенью, селезенкой и почками (при больших размерах частиц также и легкими) представляет собой нормальный физиологический механизм, который необходимо выключать или ослаблять для проведения корпускул в другие органы. Интересной представляется идея ослабления взаимодействия корпускул с ретикуло-эндотелиальной системой, аналогичная «отрицательному» эндоцитозу водорастворимых макромолекул (см. гл. 2). Однако пути реализации такой идеи не ясны, поэтому пока приходится либо ослаблять поглощающую способность ретикуло-эндотелиальной системы путем ее насыщения, например красителями (что не безвредно), либо ограничиваться локальным применением микрочастиц, выделяющих ФАВ в нужном месте.
Биодеструкция корпускул представляется задачей, более близкой к решению. Альбуминовые микрочастицы, полиалкил-цианоакрилатные сферы, окисленные полисахариды в этом отношении вполне удовлетворительны. Необходимы углубленные исследования конкретных путей выведения из организма растворимых фрагментов, образующихся при их биодеструкции. Биодеструкция полимерных липосом пока еще не изучена, но вряд ли здесь можно ожидать возникновения непреодолимых препятствий.
Применение корпускул как диагностических средств, в особенности для органов, где они неспецифически накапливаются, можно считать проблемой сегодняшнего дня. Использование же корпускул как носителей ФАВ имеет хотя и несколько более отдаленные, но безусловно многообещающие перспективы.
ПОЛИМЕРЫ И КРОВЬ
Все ФАП в тот или иной момент вступают в контакт с кровью. В результате может происходить инициирование ряда биохимических реакций, которые часто нежелательны (связывание с белками плазмы, свертывание крови и т. д.). Из этого следует, что ФАП должны быть совместимы с кровью. Те ФАП, которые действуют по простому гидролитическому механизму, постепенно высвобождают в кровь действующее начало. В этих случаях кровь служит транспортной средой для ФАП, перенося их и продукты их расщепления. В то же время имеется ряд ФАП, действующих в кровяном русле и приводящих к изменению свойств самой крови. Некоторые ФАП такого рода уже упоминались— это, например, полимерные производные аспарагина-зы, уменьшающие содержание аспарагина в плазме. Две наиболее важные группы ФАП, активно воздействующих на свойства крови, будут описаны в данной главе: переносчики кислорода, повышающие (а в предельном случае обеспечивающие) транспорт кислорода, и гемосовместимые полимеры, препятствующие свертыванию крови на поверхностях эндопротезов.
