Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
6.3. ПОЛИМЕРНЫЕ ЛИПОСОМЫ
Среди микрокорпускулярных лекарственных форм в последние годы особое внимание исследователей привлекают липосомы — моно- или полиламелярные фосфолипидные полые корпускулы микроразмеров. Каждая из составляющих их ламелей представляет собой замкнутую мембранную бислойную структуру, в которой фосфолипидные молекулы обращены полярными концами наружу, в водную фазу, а гидрофобными, неполярными концами,— внутрь, навстречу друг другу. Минимальный размер ли-посом составляет около 0,025 мкм в диаметре (для моноламе-лярных липосом), максимальный — до нескольких микрометров (для мультиламелярных липосом). Помимо фосфолипидов в состав липосом входят обычно холестерин и заряженные амфи-фильные соединения, влияющие на стабильность липосом. Внутрь липосом различными методами могут быть включены самые разнообразные ФАВ.
В отличие от описанных выше МЧ липосомы не имеют полимерной ковалентной структуры. Они лишь в некоторой степени подобны сшитым полимерным агрегатам, если рассматри-
вать гидрофобные контакты между неполярными «хвостами» липидов внутри бислоя как аналоги ковалентных связей. Такие контакты менее прочны, чем ковалентные связи, из чего вытекают два важных следствия. Во-первых, они нарушаются при контакте с клеточной мембраной, в которой тоже нет ковалентных связей между компонентами, приводя к слиянию липосомы с клеткой. В результате содержимое липосомы попадает в клетку. Этот принцип положен в основу использования липосом в качестве транспортной формы для ФАВ. Во-вторых, небольшая прочность липосом, в частности межлииидных контактов, обусловливает постепенный выход из них содержимого как при хранении, так и в ходе циркуляции в кровяном русле.
Потребность в более прочных липосомах возникла также в ходе реализации одной из новейших идей в химиотерапии опухолей [42]. Вместо того чтобы доставлять в опухолевую клетку цитотоксичные ФАВ, «убивающие» клетку изнутри, можно дестабилизировать мембрану такой клетки, т. е. «убить» ее снаружи. Для этого необходимы корпускулы, так как процесс протекает на клеточном уровне. Как уже было отмечено, обычные липосомы могут сливаться с клеткой, но при этом гибнет липосома. Для уничтожения же опухолевой клетки необходимо, чтобы возможность слияния сохранялась, но разрушению подвергалась клетка, т. е. мембрана липосомы должна быть прочнее, чем клеточная мембрана. Проблема целеузнава-ния будет решаться при этом так же, как и для обычных липосом, действующих на молекулярном уровне, т. е. иммунологическими методами.
Упрочнение стенок липосомы может быть в настоящее время реализовано двумя путями. Первый из них заключается в создании ковалентных связей между фосфолипидами, находящимися в ориентированном состоянии, в виде бислоя, путем полимеризации. Второй путь состоит в покрытии липосом полимерной «сеткой» (аналогично мячу в корзине) [43]. Взаимодействие между фосфолипидами и покрывающим полимером может иметь как ковалентный, так и электростатический характер.
А. О
от
I—ОР(0)01?
R= (CH2)2N(CH3)3 (лецитин); (CH2)2NH3 (кефалин); СН2СН(СОР~)ЫНз (фосфатидилсерин)
мембп 2 9ТРУктУРа наиболее распространенных фосфолипидов биологических ран (Л липофильный «хвост»; Б — заряженная «головка»)
2 1
ф*—-X
е
Рис 6 3. Принципы синтеза полимерных липосом 42:
, —липофильный «хвост»; 2-заряженнь.й остаток («головка»); X - ненасыщенная группа (пояснения см. в тексте)
В последнем случае должен образоваться псевдополиэлектро-литный комплекс между покрывающим полимером и «псевдополимером» — ориентированными фосфолипидами липосомы. Такой комплекс может быть дополнительно стабилизирован липофильными «хвостами», специально вводимыми во взаимодействующий с липосомой полимер. Комплексы липосом с гребнеобразными полиэлектролитами представляют собой рН-чув-ствительные системы, резко повышающие проницаемость липо-сомальных мембран для содержимого в узком интервале pH, в частности в физиологически важной области (pH = 6—7).
Фосфолипиды, входящие в состав клеточной мембраны и применяемые для получения обычных липосом, имеют амфи-фильную структуру. Они состоят из гидрофобных алифатических цепей и гидрофильной «головки» (рис. 6.2). Для того чтобы получить полимерные аналоги биологических мембран и полимерные липосомы (ПЛ), в гидрофобную часть или гидрофильную «головку» фосфолипидов (либо подобно построенных соединений) вводят группы, способные полимеризоваться в ориентированных (упорядоченных) системах (рис. 6.3).
Все четыре пути синтеза, приведенные на рис. 6.3, реализованы экспериментально и позволяют получить ПЛ. Некоторые из использованных для этой цели мономеров приведены ниже:
Тип мономера
Литера-
турные
ссылки
Рис. 6.3, a CH2=C(CH3)CONH(CH2)ioCOO(CHjk +
