Биохимия мембран. Кн 9. Клеточные мембраны и иммунитет - Петров Р.В.
ISBN 5-06-000647-6
Скачать (прямая ссылка):
в не- * активной форме. Оно циркулирует в организме, не оказывая эффекта
на здоровые клетки. У поверхности опухолевых клеток это лекарство под
влиянием карбоксипептидазы теряет карбоксильную группу, превращается в
активную форму, проникает внутрь опухолевых клеток и убивает их.
"Натасканные" киллеры. В качестве эффектора в составе лекарств
направленного действия могут служить не только молекулы, но и живые
клетки, например зрелые Т-киллеры.
В гл. 4, анализируя механизмы функционирования Т-киллеров, мы отмечали,
что их антигенузнающий рецептор (ТР) выполняет две функции: узнает
измененную МНС-молекулу на поверхности клетки-мишени и одновременно
участвует в формировании командного сигнала о выбросе гранул с
перфорином. Оказалось, что у готовых к атаке зрелых Т-киллеров,
специфичных в отношении определенного "чужого" МНС, можно модифицировать
специфичность и тем самым направить их литическую активность на другие
клетки-мишени. Для этого достаточно предварительно обработать Т-киллеры
специальными антителами. Их называют гетерологич-ными перекрестно-сшитыми
антителами (от англ. heterocrosslinked antibodies).
Это гибридные молекулы, в которых искусственно соединены
135
два (иногда больше) варианта антител, имеющих совершенно разную
специфичность к антигену. Причем для обработки Т-киллеров с целью их
переориентации используют гибридные антитела, имеющие специфичность к ТР,
с одной стороны, и к новой клетке-мишени (например, к антигену
поверхности раковых клеток) - с другой. При обработке Т-киллеров такие
гетероантитела присоединяются одним своим антигенсвязывающим концом к ТР,
тогда как другой конец, специфичный к новой клетке-мишени, остается
свободным. Таким образом удается изменить в нужную сторону специфичность
ТР и, следовательно, "натаскать" Т-киллеры против конкретных клеток-
мишеней.
Приготовленные указанным методом Т-киллеры отлично срабатывают в культуре
клеток in vitro. Насколько они эффективны против опухоли in vivo, еще не
вполне ясно, исследования продолжаются. Вместе с тем уже сейчас
достаточно оснований считать конструирование "натасканных" эффекторных
клеток интересным и перспективным направлением в деле создания
бифункциональных лекарств направленного действия.
Иммунотоксины, респекрины и "натасканные" Т-киллеры находятся сейчас в
стадии экспериментальных исследований, поэтому, естественно, возникает
вопрос о реальности их применения в клинической практике. Ответом на этот
вопрос могут послужить замечательные и весьма успешные клинические
результаты по применению родственного класса бифункциональных лекарств,
радиоантигенов.
Радиоактивные антигены. В ряде случаев система иммунитета совершает
серьезную ошибку: начинает реагировать против "своих" антигенов и клеток,
вырабатывая специфические антитела, Т-киллеры и другие эффекторные
средства. Реакцию иммунитета против "своих" антигенов называют
аутоиммунной. Такие аутоиммунные реакции лежат в основе целого ряда
заболеваний, поэтому уже достаточно давно у ученых возникла идея "выбить"
аутореактивные клоны лимфоцитов. ¦ Возникла идея использовать для этой
цели очищенные аутоантигены, "нагруженные** высокоактивной радиоизотопной
меткой. Лимфоциты, специфичные в отношении "своих" антигенов, свяжут
радиоактивные антигены, эндоцитируют их и погибнут. По сути, в этом
случае антиген служит вектором ("адресом"), а радиоизотоп - токсином.
Сами радиоантигены подобны иммунотоксинам.
В последние несколько лет было сообщено об успешном применении
радиоантигена в клинике для лечения тяжелого аутоиммунного заболевания,
называемого миастенией. Миастения грал вис - болезнь, сопровождающаяся
выраженным расслаблением и дистрофией скелетной мускулатуры. Оказалось,
что причина кроется в появлении циркулирующих аутоантител к белку-
рецептору ацетилхолина, которые и нарушают нормальное взаимодействие
136
ацетилхолина с соответствующим рецептором в нервно-мышечных синапсах.
Идея лечения состояла в попытке элиминировать клоны лимфоидных клеток,
специфичные к ацетилхолиновому рецептору, ведь именно из этих клеток
образуются антителопродуценты, секрети-рующие соответствующие антитела.
Был выделен и очищен в значительных количествах рецепторный белок. Затем
его "нагрузили" относительно короткоживущим радиоизотопом и стали вводить
в организм больных людей. Результаты превзошли все ожидания: после
применения радиоантигена наступала длительная ремиссия заболевания,
мышечный тонус восстанавливался, существенно уменьшались все клинические
проявления миастении. Результаты лечения миастении радиоантигеном
доказывают, что бифункциональные лекарства, содержащие адресный и
эффекторный фрагменты, могут с успехом применяться в клинической
практике.
Легко заметить, что все рассмотренные выше варианты бифункциональных
лекарственных конструкций (иммунотоксины, радиоантигены, "натасканные" Т-
киллеры) предназначены для угнетения (элиминации) клеток-мишеней. Может
