Биохимия мембран. Кн 9. Клеточные мембраны и иммунитет - Петров Р.В.
ISBN 5-06-000647-6
Скачать (прямая ссылка):
из которых обеспечивает селективное связывание с плазматической мембраной
нужных клеток, а второе - модификацию их метаболизма. То есть новое
лекарство должно содержать два соединенных между собой фрагмента. Первый
выполняет функцию адреса, а второй - эффектора.
Сконструированные подобным образом лекарства называют бифункциональными,
а собственно научный подход - направленным транспортом лекарств.
Указанный принцип конструирования точно нацеленных лекарств весьма
привлекателен и, по-видимому, перспективен. В этом направлении ведется
упорная работа, хотя она и находится еще в самой начальной стадии. Однако
уже существуют первые успешные примеры, о которых стоит коротко
рассказать.
Примечательно, что в этой деятельности очень полезными оказались
достижения иммунологии. Действительно, система иммуни-
133
тета располагает уникальными ийструментами точного распознавания - это
антитела и подобные им антигенраспознающие рецепторы в мембране Т-клеток.
Такие молекулы вполне пригодны в качестве фрагмента, отвечающего за
селективное связывание с нужными клетками, если последние имеют на своей
поверхности хотя бы один отличительный антиген. Имея точный "адрес"
(антитело), можно с его помощью доставлять избранным клеткам эффектор
(активатор, ингибитор, токсин).
Иммунотоксины. Среди наиболее4активно изучающихся бифункциональных
лекарственных средств, построенных по указанному выше принципу, следует
отметить иммунотоксины. Это молекулярные конструкции, построенные из
антитела и токсина. Антитело специфично в отношении конкретного антигена
на поверхности определенных клеток, а токсин способен убивать эти клетки.
Следовательно, иммунотоксин - средство для селективного "выбивания44
какого-то типа клеток при полной неприкосновенности других клеток
организма. В иммунотоксине антитело выполняет функцию адреса, токсин -
эффектора. В идеальном случае токсин, включенный в состав иммунотоксина,
не должен влиять ни на какие другие клетки, кроме тех, с которыми
взаимодействует антитело. Оказалось, что этого добиться непросто. В очень
небольших количествах иммунотоксин все же связывается различными клетками
за счет сродства мембранных структур к самому токсину. Принципиально
такая же проблема возникает при построении лекарств направленной
доставки, содержащих не токсин, а другое физиологически активное
вещество. Собственная тропность эффектора к мембранам различных клеток в
той или иной мере нарушает избирательность, обеспечиваемую антителом.
Как преодолеть это затруднение? Сложно переоценить важность решения
возникшей проблемы. Если удастся избавиться от неспецифической сорбции
иммунотоксина на различных клетках, то реальным станет создание
иммунотоксинов, нацеленных на элиминацию конкретных опухолей. Не менее
заманчивы и перспективы направленной доставки к клеткам физиологически
активных веществ, других лечебных средств из современного арсенала
фармакологии.
Респекрины. Недавно предложен новый подход, который возможно позволит
преодолеть трудности, связанные с тропностью эффекторов к клеточным
мембранам. Подход состоит в создании молекулярных конструкций -
респекринов (Р. В. Петров, В. А. Кабанов, Е. С. Северин и др., 1987-
1989).
Респекрин построен из "адреса44, эффектора и экранирующего антитела.
Последнее закрывает те участки эффектора, которые определяют его
тропность к клеткам. Разэкранирование должно протекать только на
поверхности клеток, с которыми связывается адресный фрагмент. Здесь, на
поверхности "нужных44 клеток, происходит конкуренция за связывание с
эффектором между клеточны-
134
ми рецепторами к эффектору и экранирующим антителом. Некоторые молекулы
эффектора, расторгнув связь (комплекс) с экранирующим антителом, вступят
во взаимодействие с клеточными рецепторами и таким образом окажут
физиологический эффект на клетку. В этом случае под влиянием эффектора
должны оказаться только те клетки, с которыми связался адресный фрагмент.
Следует отметить, что идея респекринов получила некоторые экспериме-
тальные подтверждения. И все же пока сделаны лишь первые шаги в этом
направлении. Требуется продолжение исследований прежде, чем респекрины
станут реальными лекарственными комплексами.
В стадии исследований находится еще один интересный класс
бифункциональных лекарств направленного действия, так называемый АДЕПТ.
¦ АДЕПТ против опухоли. Название АДЕПТ происходит от аббревиатуры ADEPT
(от англ. antibody-dependent enzyme-potentiated therapy) - понятия, в
котором и состоит суть подхода - энзимная терапия, зависящая от антител.
Лондонские ученые, разработавшие первый вариант АДЕПТа, присоединили к
"адресу" фермент карбоксипептидазу С. В качестве адреса использовали
антитело против специфического антигена конкретной опухоли. Сама по себе
такая молекулярная конструкция (антитело - фермент), хотя и
присоединяется избирательно к поверхности опухолевых клеток, не влияет на
их жизнеспособность. Но затем в организм вводят цитотоксическое лекарство
