Биохимия мембран. Кн 9. Клеточные мембраны и иммунитет - Петров Р.В.
ISBN 5-06-000647-6
Скачать (прямая ссылка):
осуществляет фермент метилтрансфераза. Следствием такого превращения
фосфолипидов, как считают, может быть появление в бислое ионпроводящих
структур, т. е. повышение проницаемости мембраны для ионов.
2. Самый важный эффект связан с активацией фосфолипазы. Она "разрезает"
молекулу инозитолфосфатида на две части: ино-зиттрифосфат и
диацилглицерин. Оба вещества могут служить посредниками сигнала между
мембраной и цитозолем. Диацилглицерин активирует одну из важнейших для
клетки протеинкиназ (С-киназу), что, по-видимому, необходимо для деления
клетки. Ино-
52
зиттрифосфат индуцирует выброс Са2+ из внутриклеточных депо (митохондрий,
ретикулума), т. е. выступает в роли индуктора кальциевого сигнала.
3. С активностью фосфолипазы А2 связано отщепление от фосфолипидов
ненасыщенных жирных кислот, и в частности арахидо-новой кислоты. При этом
вторым продуктом реакции чаще всего является лизоформа фосфатидилхолина.
Жирные кислоты могут повышать проницаемость бислоя для ионов. К тому же
арахидона-ты способны через серию реакций превращаться в очень активные
эффекторы: просгагландины, лейкотриены, тромбоксаны. Лизофос-фатидилхолин
по некоторым данным активирует гуанилатциклазу, т. е. может выступать в
роли индуктора цГМФ-сигнала.
Перечисленные сведения следует дополнить данными о возможности активации
лимфоцитов путем искусственного изменения липидного состава их мембраны.
Известны сильные липидные активаторы лимфоцитов: липид А из клеточной
стенки грамотрицатель-ных бактерий, гликолипиды, выделенные из другйх
клеточных мембран, а также лиропротеины.
В целом очевидно, что продукты превращений компонентов липидной мембраны
вполне могут обеспечить передачу сигнала от рецептора в цитоплазму.
Пока нельзя отдать преимущество одной из трех описанных выше сигнальных
систем мембраны в механизме активации ответа лимфоидной клетки на лиганд.
К тому же эти системы тесно сцеплены между собой. Почти невозможно
изменить что-либо только в одной из них. Как правило, за этим следуют
значительные перестройки в двух других системах. Для иллюстрации к уже
упомянутым фактам достаточно добавить еще три. Даже очень небольшие
потоки Са2+ активируют мембранные фосфолипазы. Циклические нуклеотиды
влияют на проводящие свойства некоторых Са-кана-лов. Наконец, многие
известные биологические эффекты циклических нуклеотидов реализуются
только в сочетании с Са2+.
По современным представлениям наибольшее значение для активации делений
лимфоцитов могут иметь Са2+, цГМФ и диацил-глицерин. Легко заметить, что
это продукты описанных выше сигнальных систем. Даже если допустить, что
именно эти вещества служат передатчиком сигнала от мембраны к цитоплазме,
остается неясным, как их появление связано с фактом взаимодействия
антигена с рецептором.
По этому поводу существует лишь одна конструктивная гипотеза. Она еще
строго не исследована, однако в пользу нее косвенно свидетельствует
немало фактов. Речь идет о предположении прямой связи между агрегацией
рецепторов и появлением ионного тока.
3.3. О возможной роли процесса агрегации рецепторов как пускового звена
в механизме активации
Довольно давно были высказаны предположения о связи активации лимфоцитов
с кэппингом Ig-рецепторов. Кэппинг (от англ. cap - колпак) - это процесс
перемещения в плоскости мембраны комплексов антитело - рецептор и
постепенного их слияния в один гигантский комплекс - "колпачок**.
Действительно, если В-клетки обработать меченым антителом, специфически
связывающимся с поверхностными Ig, то в начальный момент метка будет
распределена равномерно по всей мембране. Затем меченое антитело, точнее
комплексы антитела с Ig-рецепторами, постепенно перераспределятся в
небольшие "зерна**. Спустя 20-40 мин при 37°С эти "зерна** соберутся в
один крупный "колпачок**, который будет или поглощен клеткой, или сброшен
с ее поверхности в среду.
Замечена прямая корреляция между фактом кэппинга рецепторов и активацией
лимфоцитов. Так, оба процесса удается индуцировать лишь бивалентными
антителами, но не моновалентными Fab-фрагментами этих же антител. Другие
лиганды - активаторы клеточных делений - тоже индуцируют процесс кэппинга
рецепторов, с которыми они связываются. В частности, этим свойством
обладают антитела к антигенному рецептору Т-лимфоцитов, антитела к ТЗ-
субъединице ТР, антитела к белку Т11 на Т-лимфоци-тах, а также митогенные
лектины (фитогемагглютинин, конкана-валин А и др.).
Во всех случаях оба эффекта - кэппинг и активацию делений - индуцировали
лишь би- или тетравалентные (конканавалин А) лиганды. Моновалентные
субъединицы (фрагменты), выделенные из них же, связывались с рецепторами,
но не оказывали ни того, ни другого действия. Этот перечень совпадений
дополнили исследования с линейными полимерами-иммуностимуляторами.
Заряженные молекулы линейных водорастворимых полимеров (поликислоты,
полиоснования) активируют лимфоциты и, в частности, переход G0-*G1.
Действие этих веществ не зависит от строения звеньев полимерной цепи, но
