Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Том 2 - Перцев И.М.
Скачать (прямая ссылка):
Используемые в составе эмульсий масла и углеводы часто представляют собой природные вещества животного или растительного происхождения. Они могут быть легко разрушены при окислении и гидролизе. Масла, за исключением вазелинового, представляют собой триглицериды с высоким содержанием ненасыщенных жирных кислот, подверженных аутоокислению. Окисление протекает в виде цепной реакции, катализируемой светом, теплом, следами тяжелых металлов. При этом образуются перекиси, гидроперекиси, альдегиды, кетоны с неприятным запахом и вкусом. Жиры прогоркают. На скорость окисления масляной фазы влияет степень растворения кислорода, который может попадать из воздуха при эмульгировании.
С целью химической стабилизации эмульсии рекомендуется хранить при низких температурах, защищать от воздействия воздуха и света и вводить антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат и др. Важно также предусмотреть такие технологические процессы, которые предупреждают завозду-шивание эмульсий.
Гидролитическому расщеплению препятствует выбор соответствующего pH среды, а легкоокисляемые или омыляемые вещества
можно защитить солюбилизацией мицеллами эмульгатора. Во избежание реакций между ингредиентами эмульсий и материалами упаковки последняя должна быть изготовлена из инертного материала, желательно из нейтрального стекла.
Важным требованием, определяющим качество фармацевтических эмульсий, является микробиологическая стабильность, зависящая от их микробной чистоты. Как и для других лекарств, для эмульсий она зависит от загрязнения микробами вспомогательных веществ и упаковки, от условий получения, от гигиены обслуживающего персонала. Следует предъявлять повышенные требования к микробной чистоте таких эмульгаторов, как альгинаты, желатин и желатоза, которые могут служить носителями различных микроорганизмов. В настоящее время нет законодательной НТД в отношении требований к микробиологической чистоте нестерильных эмульсий. Однако существуют определенные рекомендации: не более 100-1000 аэробных непатогенных бактерий на 1 мл, не более 100 дрожжевых и плесневых грибов и отсутствие патогенных микробов. Общее количество их не должно превышать 1000.
Эмульсии содержат воду, являющуюся благоприятной средой для развития микробов. Поэтому в эмульсии вводят консерванты и антисептики: эфиры п-оксибензойной кислоты (парабены), кислоты, фенолы и др. Их антибактериальный эффект зависит от гидрофобных свойств консервантов, определяющих сродство их молекул к мембранам микробных тел, и концентрации консервантов в водной среде. Однако с увеличением их гидрофобных свойств консервирующий эффект понижается вследствие перераспределения консервантов в масляную фазу, в мицеллы ПАВ, т.е. за счет их взаимодействия со вспомогательными веществами. Поэтому и рекомендуется смесь хорошо растворимого в воде нипагина и более активного, но менее растворимого в воде нипазола. Необходимо также учитывать, что в щелочной среде парабены гидролизуются с потерей консервирующих свойств.
Кислоты (бензойную и сорбиновую) рекомендуется применять при pH менее 5, так как их активность снижается с увеличением степени диссоциации. С понижением pH увеличивается процент более активной недиссоциированной формы, однако, как и в случае парабенов, консервирующий эффект при этом снижается за счет повышения солюбилизации в мицеллах ПАВ и растворимости в маслах. Причем растительные масла — лучшие растворители для консервантов, чем минеральные.
Из новых консервантов можно рекомендовать соли четвертичных аммониевых и пиридиниевых соединений. Эффективным считается
консервант, который обеспечивает гибель 99% бактерий за 3 недели и не увеличивает количества грибов в течение 6 недель.
При разработке составов эмульсий и их производстве применение консервантов ни в коей мере не должно заменять все меры по обеспечению микробной чистоты вспомогательных веществ и эмульсии в целом.
15.3. Высвобождение и биодоступность лекарственных веществ из эмульсий
Биодоступность — это относительное количество лекарственного вещества, достигающее системного кровотока (степень и скорость всасывания, с которой этот процесс происходит). Чтобы лекарственное вещество попало в кровь, должно произойти его высвобождение из лекарственной формы, взаимодействие с биообъектом и транспорт через биомембраны.
Эмульсии в зависимости от поставленных задач должны способствовать либо быстрому и полному высвобождению лекарственного вещества, либо обеспечивать пролонгацию их действия. Поскольку эмульсии — многофазные дисперсные системы, в которые могут входить различные вспомогательные вещества, то они позволяют регулировать высвобождение и всасывание лекарственных веществ.
Чтобы целенаправленно влиять на БД лекарственного вещества из эмульсий, необходимо учитывать:
Ш липофильностъ лекарственного вещества;
Ш состояние, в котором находится лекарственное вещество в эмульсии (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано);
Ш место локализации лекарственного вещества (вода, масло, а также жидкокристаллическая фаза ПАВ).
