Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Патрушев Л.И. -> "Искусственные генетические системы. Том 1" -> 186

Искусственные генетические системы. Том 1 - Патрушев Л.И.

Патрушев Л.И. Искусственные генетические системы. Том 1 — М.: Наука, 2004. — 256 c.
Скачать (прямая ссылка): iskusstvenniegeneticheskie2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 180 181 182 183 184 185 < 186 > 187 188 189 190 191 192 .. 221 >> Следующая

терминированных конкретной первичной структурой данного полипептида. Незначительные изменения первичной структуры таких полипептидных цепей под действием точковых мутаций, по-видимому, могли бы способствовать проявлению скрытых возможностей полипептидных цепей, вызывая появление у них новой субстратной специфичности. Реализация некоторых вновь возникших субстратных специфичностей мутантных ферментов может происходить в клетках в том случае, если для них найдется соответствующий субстрат среди многочисленных нормальных метаболитов и не менее многочисленных макромолекул (что имеет место, в частности, в случае аутоиммунных антител, расщепляющих VIP).
Таким образом, вырисовывается следующая гипотетическая цепь событий, приводящих к образованию ферментов с новой субстратной специфичностью: соматическая мутация изменяет первичную структуру полипептидной цепи какого-либо фермента таким образом, что он начинает распознавать эндогенный метаболит в качестве нового субстрата и метаболизировать его с образованием нового химического соединения, не свойственного данному организму. Эндогенно синтезированному химическому соединению можно было бы присвоить парадоксальное название эндогенного ксенобиотика. Естественно, что мутационное изменение субстратной специфичности ферментов должно быть редким событием. Однако с учетом громадного числа соматических клеток организмов животных и человека, а также вполне значимой частоты спонтанных соматических мутаций (108-109 и выше на клеточную генерацию) этот механизм может реализовываться.
Возможность такого события должна существенно возрастать из-за увеличения частоты соматических мутаций под действием неблагоприятных экологических факторов. Более того, вышеупомянутые низкие частоты соматических мутаций можно рассматривать только как средние. В разделе 5.3 книги “Экспрессия генов [I. 15] мной была обоснована дифференциальная защищенность отдельных генетических локусов от химических мутагенов, которая обусловливается особенностями их пространственной структуры в составе хроматина.
Если предположение об образовании эндогенных ксенобиотиков в онтогенезе верно, то подобный процесс должен быть свойствен большинству многоклеточных организмов и носить глобальный характер. В соответствии с этой гипотезой процесс образования эндогенных ксенобиотиков в многоклеточном организме ферментами, субстратная специфичность которых из-
менена под действием соматических мутаций, можно было бы назвать ксенобиозом. Какими же могут быть последствия ксе-нобиоза для многоклеточного организма? В качестве единственного примера рассмотрим возможное влияние соматических мутаций на систему цитохрома Р-450 в организме человека и животных.
Цитохромы группы Р-450 являются одними из основных компонентов обширной системы детоксикации чужеродных химических соединений (ксенобиотиков), поступающих в организм человека и животных из окружающей среды (подробнее см. раздел 5.1.1). Отличительной особенностью системы цитохромов Р-450 является их способность распознавать в качестве субстратов и метаболизировать множество экзогенных химических соединений, что, с одной стороны, объясняется наличием большого числа изоформ цитохромов Р-450, а с другой - их широкой субстратной специфичностью.
Среди цитохромов Р-450 встречаются изоформы и со строгой субстратной специфичностью. Эти ферменты участвуют в метаболизме эндогенных химических соединений, в частности в биосинтезе стероидных гормонов. Таким образом, налицо противоречивый характер действия цитохромов группы Р-450. С одной стороны, они распознают и метаболизируют миллионы ксенобиотиков, а с другой - как правило, не метаболизируют сотни тысяч эндогенных метаболитов. Следовательно, система цитохрома Р-450 толерантна в отношении эндогенных метаболитов собственного организма, многие из которых обладают большим структурным сходством с экзогенными ксенобиотиками. Каким же образом можно представить себе механизм потери толерантности системы цитохрома Р-450 по отношению к обычным метаболитам соматических клеток и каковы возможные последствия этого явления? Метаболизм ксенобиотиков цитохромами группы Р-450 сопровождается двойственным физиологическим эффектом. Во-первых, как уже упоминалось (см. раздел 5.1.1), происходит детоксикация ксенобиотиков, а во-вторых, их метаболическая активация - образование нестабильных, реакционноспособных промежуточных химических соединений, обладающих мутагенной и канцерогенной активностью. Этот механизм является одним из основных в активации химических проканцерогенов в канцерогены, особенно в случае полициклических ароматических углеводородов.
При этом можно говорить о возможности нарушения толерантности системы цитохрома Р-450 в результате каких-либо патологических процессов, как это имеет место в случае^ иммун-
ной системы при развитии аутоиммунных заболеваний. С учетом приведенных фактов можно предполагать, что под действием соматических мутаций может произойти изменение активного центра цитохрома Р-450 таким образом, что он начнет распознавать в качестве субстрата эндогенный метаболит организма, например ароматическую аминокислоту или стероидный гормон, и метаболизировать его по эпоксид-диольному пути с образованием промежуточного эпоксида, обладающего мутагенной активностью (см. рис. 54). Образовавшийся эндогенный ксенобиотик в том случае, если он не окажется особенно токсичным, будет непрерывно мутагенизировать геном как своей собственной клетки, так и соседних клеток до тех пор, пока не произойдут мутации, нарушающие контроль клеточной пролиферации (например, в онкогенах или генах-супрессорах опухолей), что будет сопровождаться малигнизацией клеток, в том числе их неконтролируемым ростом, т.е. развитием злокачественного новообразования.
Предыдущая << 1 .. 180 181 182 183 184 185 < 186 > 187 188 189 190 191 192 .. 221 >> Следующая
Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed