Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
Следует подчеркнуть, что, каковы бы ни были факторы регуляции ферментативной активности, доступность субстрата следует рассматривать как потенциальный механизм регуляции практически любого метаболического пути даже в тех случаях, когда регуляция осуществляется ингибированием по типу обратной связи. Стимуляция метаболического пути может привести к снижению концентрации его субстрата, что в свою очередь приведет к уменьшению степени стимуляции, которая может произойти. Однако сложная организация метаболической регуляции как на физиологическом, так и на биохимическом уровне обычно обеспечивает увеличение количества субстрата либо одновременно с активацией потока, либо непосредственно до активации потока вещества через метаболический путь; в результате, несмотря на очень высокую скорость утилизации субстрата, его концентрация не является лимитирующим фактором.
6) Доступность кофактора
Регуляторный механизм, основанный на доступности кофактора, довольно сходен с механизмом регуляции доступностью субстрата. Однако существенное ингибирование активности фермента (а следовательно, и скорости метаболического пути) может быть достигнуто только при снижении кон-
центрации кофактора до очень низкого уровня. Это возможно лишь в том случае, если кофактор специфичен для данного пути и не участвует в других метаболических путях. Такая специфичность кофактора честве одного из .немногих примеров можно на-
явление довольно редкое, и в ка-Ацил-КоА
Карнитпин-
ацилтрансфераза
Ко А
А цихкарнитин
ЦИТОПЛАЗМА
МИТОХОНДРИЯ
Ацилкарнитик
КоА
Карнитин— ацилтрансфераза
- Карнитин
Ацил-КоА
звать карнитин, являю- .. ^Карнитин
щийся /кофактором системы окисления жирных кислот. Жирные кислоты подвергаются активации ацил-КоА — синтетазой с -образованием ацил-КоА причем реакция эта протекает вне митохондрий.
Процесс р-окисления жирных кислот происходит во внутреннем пространстве митохондрий, и, следовательно, ацил-КоА должен быть перенесен через митохондриальную мембрану. Существует целая серия данных, свидетельствующих о непроницаемости ОДНОЙ ИЗ iMHTO-хондриальных мембран ¦
(вероятно, внутренней мембраны) для ацильных эфиров КоА, и, чтобы преодолеть этот барьер проницаемости, КоА-произ-
водные жирных кислот должны быть превращены в ацильные эфиры
карнитина с помощью фермента карнитин — ацилтрансфера-зы. Эфиры жирных кислот с карнитином способны проникать, через внутреннюю мембрану митохондрий. Карнитин — ацилтрансфераза присутствует также и внутри митохондрий, так; что поступившие во внутри,митохондриальное пространство-ацилкарнитины вновь превращаются в ацильные эфиры КоА„ которые и играют .роль субстратов .системы р-окисления (рис. 4). Следовательно, теоретически представляется возможным, что изменения концентрации карнитина могли бы регулировать .скорость окисления жирных кислот, не влияя при этом на другие метаболические процессы.
Система
fi-окисления
Ацетил-КоА
Рис. 4. Роль карнитина в окислении жирных исислот.
Цитоплазматический ацил-КоА может быть образован из экзогенных жирных кислот или из эндогенных триглицеридов.
Еще одним возможным примером регуляции доступностью кофактора является регуляция транспорта электронов и окислительного фосфорилйрования в митохондриях. В митохондриях адениннуклеотиды необходимы в первую очередь для синтеза АТФ в электронтранспортной цепи. Это служит примером специфической потребности в кофакторе, обусловленной внутриклеточной компартментализацией. Доступность кофакторов, возможно, регулирует процесс переноса электронов, что более детально будет рассмотрено ниже. Кофакторы могут становиться лимитирующими факторами при заболеваниях, связанных с недостаточностью витаминов, но, конечно, такие случаи не могут рассматриваться как примеры физиологических механизмов регуляции. Хотя возникающие из-за недостатка витаминов заболевания и могут быть обусловлены отсутствием специфических кофакторов, симптоматика этих заболеваний не может получить достаточно строгой интерпретации на основании известных биохимических функций этих кофакторов.
в) Удаление продукта
Если бы превращение субстрата какого-либо метаболического пути происходило в ходе ряда реакций, каждая из которых находилась бы в равновесии (или близко к. положению равновесия), то удаление продукта могло бы регулировать скорость его образования из субстрата. Однако, по-видимому, наиболее важные в физиологическом отношении метаболические пути контролируются на уровне неравновесных реакций, так что удаление продукта не должно быть решающим фактором регуляции пути. Не'исключено, что короткие метаболические пути, или, возможно, специфические участки некоторых метаболических путей контролируются с помощью таких механизмов. Например, катализируемое лактатдегидрогеназой превращение пирувата в лактат в мышечной ткани и перенос лактата из мышцы, в кровяное русло (диффузия) считаются равновесными процессами: усиленное кровоснабжение мышцы -будет увеличивать скорость удаления продукта, что в свою очередь может привести к увеличению скорости превращения пирувата в лактат. (Представляется маловероятным, что в нормальных физиологических условиях скорость превращения пирувата в лактат и диффузия последнего в кровяное русло могут лимитировать скорость гликолиза в мышце.) Другим возможным примером является утилизация ацетоуксусной кислоты внепеченочными тканями (гл. 7, разд. Г.2).
