Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
а) Субстратный цикл, катализируемый глюкокиназой
и глюкозо-6-фосфатазой .
Если активность глюкокиназы и глюкозо-6-фосфатазы проявляется в печени одновременно, то глюкоза будет превращаться в глюкозо-6-фосфат, причем этот процесс должен сопровождаться гидролизом АТФ, а образовавшийся глюко-зо-6-фосфат будет вновь превращаться в глюкозу (и Фв)^ Этот субстратный цикл между глюкозой и глюкозо-6-фосфа-том может, вероятно, быть очень чувствительным к измене-
Рис. 74. Зависимость глюкокиназиюй активности от концентрации глюкозы, иллюстрирующая роль этого фермента в регуляции поглощения глюкозы и роль глюкокяназы и глюкоз о - 6 - фосф атаз ы в регуляции высвобождения
глюкозы.
Для простоты предполагается, что Кц[ глюкокниазы равна б мМ. /—Vmax глюкокиназы
составляет 100 единиц, а активность глюкозо-6-фосфатазы остается постоянной (50 единиц,), // — активность глюкокиназы уменьшена до 80» тогда как активность глюкозо-6-фосфатазы увеличена до 60. Последний случай близок к состоянию голодания. при котором чувствительность процесса поглощения глюкозы к глюкозе уменьшается, тогда как чувствительность к глюкозе процесса высвобождения глюкозы увеличена (т. е. прн концентрации глюкозы ниже 5 мМ скорость высвобождения глюкозы, выше в случае //). Фосфорилироваиию глюкозы соответствуют положительные значения на ординате, а высвобождению глюкозы — отрицательные значения на ординате. Скорости фосфорилирования нлн высвобождения глюкозы рассчитываются из уравнения;
^^|[П1юкоза]__^
” [Глюкоза] + Км
где Vmaa—максимальная активность глюкокиназы, /Сд^равно 5 мМ, а V" — постоянна» активность глюкозо-6-фосфатазы (т. е. 50 или 60).
ниям концентрации регулятора. Существованием субстратного цикла легко объяснить физиологическое поведение печени в регуляции поглощения и высвобождения глюкозы при условии, что максимальная активнбсть глюкокиназы превышает максимальную активность глюкозо-6-фосфатазы (in vivo) и что активность глюкозо-6-фосфатазы и концентрация ее субстрата (глюкозо-6-фосфата) остаются строго постоянными. Согласно теории субстратного цикла, активность глюкокиназы варьирует в соответствии с концентрацией глюкозы .и это регулирует как направление метаболизма глюкозы, так и ее поток в печени. Количественное обоснование данной теории рассматривается на рис. 74 и в работе [28]. Качественно она может быть объяснена следующим образом. Когда концентрация глюкозы приближается к значениям, при которых происходит насыщение глюкокиназы (приблизительно 50 мМ), скорость поглощения глюкозы печенью становится равной 1Лпяу глюкокиназы за вычетом постоянной величины, выражающей активность глюкозо-6-фосфатазы. При понижении концентрации глюкозы до нормального уровня (5 мМ), активность глюкокиназы будет уменьшаться до тех пор, пока она не сравняется с активностью глюкозо-6-фосфатазы. При концентрации глюкозы, равной примерно 5 мМ, активности обоих ферментов будут одинаковы и реального поглощения или высвобождения глюкозы печенью происходить не будет. При дальнейшем снижении концентрации глюкозы (ниже 5 мМ) активность глюкокиназы станет ниже активности глю-крзо-6-фосфатазы, и в итоге гидролиз глюкозо-6-фосфата превысит его образование. В результате будет происходить высвобождение глюкозы в кровоток. Следовательно, изменения уровня глюкозы в крови контролируют направление метаболизма глюкозы. Теория субстратного цикла делает понятным с биохимической точки зрения, почему скорость поглощения или высвобождения глюкозы печенью пропорциональна степени гипергликемии или гипогликемии соответственно (рис. 74). При такой системе контроля регуляция осуществляется исключительно за счет изменений содержания глюкозы в крови и участия специфических регуляторных молекул не требуется.
В настоящее время не имеется данных, непосредственно подтверждающих или опровергающих теорию субстратного цикла. При всей своей простоте рассматриваемый механизм регуляции все же зависит от активности глюкозо-6-фосфата-зы, которая должна сохраняться на строго постоянном уровне, что в свою очередь связано с поддержанием постоянной концентрации глюкозо-6-фосфата. Таким образом, когда скорость высвобождения глюкозы тканью печени увеличивается,
поток в направлении пула гексозомонофосфатов должен возрастать, чтобы поддерживать содержание глюкозо-6-фос-фата на постоянном уровне. Наличие такого механизма может быть, по-видимому, обеспечено регуляцией гликогенолиза, ' согласованной с гидролизом глюкозо-6-фосфата («последовательный контроль», см. гл. 3, разд. Г.4.6). Однако из-за отсутствия информации о регуляции фосфорилазы печени нет возможности постулировать удовлетворительную теорию контроля. Согласно другому механизму, увеличение образования :глюкозо-6-фосфата могло бы быть обусловлено стимуляцией хлюконеогенеза (см. ниже).
<б) «Компарт-ментализация» глюкокиназы
и глюкозо-6-фосфатазы в регуляции поглощения
или высвобождения глюкозы
Согласно теории «комлартментализации», глюкокиназа и ЕГЛюкозо-6-фосфатаза никогда не проявляют свою активность одновременно, так как они локализованы в различных, разделенных мембраной пространствах клетки, что исключает возможность смешивания субстратов и продуктов двух этих . •ферментов. Образуемый в глюкокиназной реакции глюкозоб-фосфат может подвергнуться окислению в ходе гликолиза или использоваться для синтеза гликогена, но он никогда не используется в качестве субстрата глюкозо-6-фосфатазы. Субстрат для глюкозо-6-фосфатазы образуется в процессе гликогенолиза или глюконеогенеза. Образуемая в фосфатазной ре-.акции глюкоза высвобождается в кровоток и не может использоваться в качестве субстрата глюкокиназной реакции.
