Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
Некоторые детали биохимического механизма, лежащего в основе действия этих двух гормонов на липолиз в жировой ткаии, в настоящее время установлены. Использованный экспериментальный подход аналогичен описанному в гл. 1: in vitro были исследованы свойства регуляторного фермента триглицеридлипазы и на основании этих свойств была сформулирована теория. Теория проверялась в экспериментах,
проведенных на интактных препаратах жировой ткани (обычно эпидидимального жира).
По аналогии с мышечной тканью и печенью предполагали, что адреналин будет стимулировать аденилатциклазу и тем самым увеличит концентрацию циклического АМФ в жировой ткани. Сьютерленд и сотр. [45] показали, что адреналин в действительности вызывает увеличение содержания циклического АМФ в препаратах жировой ткани. Более того, это увеличение явилось результатом стимуляции аденилатциклазы. (По-видимому, этот фермент является составной частью мембраны жировых клеток и его активность может быть изучена в препаратах жировых клеток, лишенных внутреннего содержимого; такие препараты получили название теней жировых клеток и состоят в основном из интактных клеточных мембран. Если мембраны адипоцитов разрушены и аденилатциклаза, вероятно, повреждена, пирокатехинамины не оказывают больше никакого влияния на липолиз.) Индуцируемое адреналином увеличение содержания циклического АМФ предшествует увеличению скорости высвобождения жирных кислот. Эти данные означают, что увеличение скорости липолиза обусловлено влиянием циклического АМФ. В пользу этой теории свидетельствует тот факт, что и другие агенты, вызывающие увеличение содержания циклического АМФ (например, кофеин, ингибирующий фосфодиэстеразу циклического АМФ), также стимулируют липолиз. Инкубация эпидидимального жира в присутствии дибутирил-циклической АМФ, жирорастворимого аналога циклического АМФ, легко проникающего через клеточную мембрану, также приводит к активации липолиза [46].
В недавно опубликованной работе было показано, что триглицеридлипаза может существовать более чем в одной форме [47]. В действительности было высказано предположение, что липаза существует в двух ферментативно взаимо-превращающихся формах, одна из которых фосфорилирована и каталитически активна, тогда как другая, нефосфорилиро-ванная форма неактивна. Циклический АМФ может стимулировать протеинкиназу в жировой ткани и тем самым вызывать фосфорилирование липазы (рис. 63). Данные, свидетельствующие о такой возможности, были получены в очень интересном эксперименте: протеинкиназа, выделенная (и очищенная) из скелетных мышц, увеличивала ответ тригли-церидлипазы экстрактов жировой ткани на добавление циклического АМФ [48]. По-видимому, в исходном экстракте концентрация протеинкиназы была лимитирующим фактором в активации триглицеридлипазы добавленным циклическим АМФ.
Преимущества регуляторного механизма, включающего взаимопревращаемые формы фермента, обсуждались в гл. 2 и иллюстрировались на примере фосфорилазы в гл. 4. Необходимость в такой форме усиления контроля может возникать при небольших изменениях концентрации циклического АМФ, которые индуцируются адреналином и другими гормонами (см. гл. 4, разд. Г.З.б.2) [45].
б) Стимуляция липолиза при голодании
Г олодаиие — это еще один пример физиологического состояния, при котором повышенная мобилизация жирных кислот из жировой ткани обнаруживается как in vivo, так и in vitro. Этот эффект можно было бы объяснить просто снижением
Рис. 63. Регуляция триглицеридлипаз- скорости этерификации В ной активности путем фвр-ментатив- жировой ткани, обусловленных взаимопревращений. ным уменьшением содержа-
ния инсулина в плазме (см. разд. Б.З). Однако увеличение содержания глицерина в плазме при голодании [49] и возросшее высвобождение глицерина из препаратов жировой ткани голодавших животных в опытах in vitro [50] указывают на то, что в этих условиях липолиз в жировой ткани стимулирован. В этой стимуляции, возможно, участвуют некоторые гормоны, но их идентификация осложняется тем обстоятельством, что гормональная регуляция метаболизма при голодании у представителей разных видов может быть различной. Возможность участия гормона роста, глюкагона и инсулина в этом процессе обсуждается ниже.
1. Гормон роста. Существует четыре линии экспериментальных данных, свидетельствующих об участии гормона роста в стимуляции липолиза при голодании. Во-первых, ранние эндокринологические исследования показали, что в регуляции жирового и углеводного обмена участвует передняя доля гипофиза. Удаление гипофиза улучшает состояние экспериментального диабета (вызванного введением аллоксана или хирургическим удалением поджелудочной железы), а инъек-
АТФ АДФ1
дни экстракта гипофиза таким депанкреатизированным — гипофизэктомированным животным восстанавливает состояние диабета [51]. Кроме того, при голодании гипофизэктоми-рованные животные теряют меньше жира, но больше мышечного гликогена и белков, чем контрольные животные [52, 53]. Инъекция таким животным экстракта гипофиза ведет к-восстановлению нормального ответа на голодание (потеря жиров, сохранение мышечного гликогена и белка). Введение экстракта гипофиза нормальным животным приводит к увеличению скорости окисления жиров; обмен веществ у таких животных сходен с обменом веществ голодавших животных [54]. К 1950 г. фактор экстракта гипофиза, ответственный за указанные выше изменения, был идентифицирован как гормон роста; было сделано предположение, что при голодании секреция этого гормона должна увеличиваться [54].
