Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Кудряшов Ю.Б. -> "Радиационная биофизика (ионизирующие излучения)" -> 178

Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) - Кудряшов Ю.Б.

Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) — М.: ФИЗМАТЛИТ, 2004. — 448 c.
ISBN 5-9221-0388-1
Скачать (прямая ссылка): radiacionnayabiofizika2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 172 173 174 175 176 177 < 178 > 179 180 181 182 183 184 .. 210 >> Следующая

«Эффект свидетеля» зависит от дозы облучения нелинейно. Он максимален при облучении в малых дозах.
Таким образом, очевидно, что в инициировании радиационно-ин-дуцированной нестабильности генома могут играть роль оба механизма «эффекта свидетеля»: как сигналы о повреждении, передаваемые через клеточные контакты от потомков облученных клеток к интакт-ным, так и сигналы через культуральную среду. Пока не установлена длительность существования «эффекта свидетеля» в поколениях клеток; однако есть доказательство, что этот эффект наблюдается до тех пор, пока облученные клетки не вернутся к исходным уровням реакции на повреждение ДНК. Таким образом, первоначальный профиль повреждения усиливается «эффектом свидетеля», и клетки, которые затронуты этим механизмом, в течение ряда поколений могут оставаться в области повышенного риска генетического изменения.
*) Нокаутная мутация (в двух аллелях гена) лактатдегидрогеназы (LDH).
**) Нокаутная мутация (в двух аллелях гена) глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы (G6PD).
374
Гл. VII. Биологические эффекты малых доз излучений
4.2.3. Механизмы реализации нестабильности генома
Механизмы проявления радиационно-индуцированной нестабильности генома окончательно не изучены. Предполагают, что в качестве необходимых условий нестабильности выступают повреждение ДНК и усиленная продукция АФК.
Известно, что стабильность генома обеспечивается на клеточном уровне тремя взаимосвязанными системами.
Первая из них — система контроля клеточного цикла в све-рочных точках (checkpoints). Она создает условия для удаления клеток с измененной структурой ДНК. Вызывая остановку продвижения клеток по циклу, эта контрольная система обеспечивает время, необходимое для репарации, а при ее неэффективности индуцирует процессы апоптоза. Центральным компонентом этой системы является опухолевый супрессор — белок р53. В целом система контроля клеточного цикла в сверочных точках при действии ионизирующей радиации эффективна. Однако ген р53 относится к числу высоко мутабельных. Мутантный белок р53 может утрачивать способность к полноценному взаимодействию с хромосомой и, как следствие, терять эффективный контроль над другими генами, в частности, над генами р21, bcl-2 *), Ьах **), непосредственно участвующими в реализации надзора за прохождением клеток по циклу и за элиминацией дефектной части клеточного контингента посредством апоптоза. В итоге в 5-20 раз возрастает частота спонтанной гомологичной рекомбинации между хромосомными прямыми последовательностями, что свидетельствует о возрастании геномной нестабильности.
Показано, что при действии ионизирующей радиации в дозах 0,5 и 5 Гр в культуре нормальных эпителиоцитов человека через 5-10 циклов клеточного деления возникает спонтанное развитие множественных «фокусов» морфологически нормальных делящихся клеток с повышенной экспрессией гена р53, который, однако, был мутантным. Клетки с такими мутациями оказывались не способными эффективно устранять метаболические повреждения ДНК, что приводило к накоплению последних и служило одной из причин поддержания геномной нестабильности в поколениях.
Вторая система — механизмы репарации ДНК, направленные на устранение повреждений, возникающих в ее молекулах в процессе клеточного метаболизма, тепловых флуктуаций атомов полимера и действия генотоксических агентов, включая ионизирующую радиацию. К числу таких механизмов относятся эксцизионная репарация оснований, эксцизионная репарация нуклеотидов, репарация нарушений спаривания оснований и рекомбинационная репарация
*) В-cell lymphoma protein — антиапоптотический онкогенный белок с дополнительной функцией активации пролиферации, обнаруженный впервые в фолликулярной В-клеточной (В-лимфоцитарной) лимфоме.
**) Ьс1~2-связывающий Х-белок (bcl-2-associated X-protein) — проапопто-тический белок — антагонист bcl-2.
4. Радиационно-индуцированная нестабильность генома_______375
разрывов ДНК, осуществляемая путем гомологичного механизма и негомологичного соединения концов ДНК. Эффективность репарации определяется характером повреждений, реальными условиями для ее осуществления, активностью ферментов репарационной системы, состоянием укладки ДНК хроматиновых нитей, функциональной полноценностью белка р53, участвующего в контроле репарации, в частности, путем активации гена GADD45 *) и др. Изменение каждого из перечисленных факторов существенным образом сказывается на поддержании стабильности генома и может приводить к возникновению его нестабильности.
Например, дефекты компонентов системы негомологичного соединения концов ДНК приводят к преждевременному старению, повышению чувствительности клеточной ДНК к воздействию ДНК-по-вреждающих агентов, индуцирующих двойные разрывы, в конечном счете, к геномной нестабильности. У мышей, нокаутных по гену GADD45 (GADD45a-/-) **), отмечены повышенная частота возникновения радиационного рака и геномной нестабильности. Последняя проявлялась анеуплоидией, аберрацией хромосом, амплификацией генов и центросомы и сопровождалась аномалиями в процессах митоза, цитокинеза и контроля роста.
Предыдущая << 1 .. 172 173 174 175 176 177 < 178 > 179 180 181 182 183 184 .. 210 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed