Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) - Кудряшов Ю.Б.
ISBN 5-9221-0388-1
Скачать (прямая ссылка):
3. Механизмы действия ионизирующих излучений в малых дозах 355
Селекционная гипотеза механизма радиоадалтивного ответа была сформулирована Д. М. Спитковским еще в 1992 г. Гибель от облучения в малых дозах радиочувствительной субпопуляции клеток скорее всего происходит вследствие активации механизмов апопто-
за, способных включаться уже при низких уровнях нерепарируемых повреждений. Действительно, как это было показано в лаборатории JL А. Носкина (1999), количество апоптотически гибнущих клеток возрастает после облучения культуры в адаптирующих дозах. Из схемы видно, что лучевая активация рецепторов фактора роста способна содействовать инициации апоптоза, осуществляемого под контролем и при участии белка р53, выполняющего функцию «стража генома» и обеспечивающего поддержание постоянства генома.
О зависимости адаптивного ответа от репарации ДР ДНК *)
Реакция адаптивного ответа уже в первой стадии воздействия адаптирующих доз D\ переводит клетку в состояние готовности к последующей репарации ДНК от ДР, которые индуцируются через 4-6 часов после воздействия повреждающей дозы. Однако для репарации ДНК от ДР необходимо включение новой программы и осуществление процесса сближения гомологичных последовательностей ДНК в пространстве ядра клетки.
Было обнаружено, что при воздействии на лимфоциты человека рентгеновских лучей в адаптирующих дозах (3-10 сГр, 160 кВ) в этих клетках действительно происходит перемещение центромерных локусов хромосом в направлении от периферии к центру ядра. Вместе с тем известно, что в лимфоидных клетках с этими локусами связаны белковые Jkaros-комплексы, являющиеся неспецифическими репрессорами многих генов. Таким образом, индуцируемое облучением в адаптирующих дозах перемещение локусов хромосом может являться фундаментальным механизмом как для изменения спектра экспрессируемых белков (в результате переключения активности генов, необходимого для реализации программы репарации ДНК от ДР), так и для пространственного сближения соответствующих гомологичных последовательностей ДНК в ядре клетки, что необходимо для репарации ДР с участием механизмов гомологичной рекомбинации. В клетках с нарушенной репарацией ДР ДНК (например, при раке молочной железы — мутации в генах BRCA 1 и BRCA 2) упомянутого движения локусов не происходит.
Важно отметить, что перемещение центромерных локусов при адаптирующих дозах наблюдается в лимфоцитах человека, находящихся в Go стадии клеточного цикла. Вместе с тем аналогичное движение имеет место в отсутствии внешнего воздействия в лимфоцитах, находящихся в S-, G2-стадиях клеточного цикла. Однако в последнем случае клетки теряют свою функцию, характерную для покоящихся дифференцированных клеток.
В связи с этим было высказано предположение (Д. М. Спитковский), что и при хронических воздействиях, если они осуществляются длительно, дифференцированные клетки могут частично терять свою функцию. В тех случаях, когда репарация ДНК не может быть полностью реализована, появляются клетки с соответствующими нарушениями в геноме или же
*) Д.М. Спитковский, 2002.
12*
356
Гл. VII. Биологические эффекты малых доз излучений
клетки гибнут. В последнем случае реализуется специфическая программа гибели клеток — апоптоз.
Итак, в инициации различных механизмов радиоадаптивного ответа клеток при облучении в малых дозах низкой интенсивности важную роль играют мембранные механизмы, в то время как в реализации этого ответа центральное место занимают каскады регуляторных реакций, активирующих транскрипционные факторы с-Jun/AP-l и р53, благодаря которым при помощи механизмов апоптоза обеспечивается элиминация неспособной к восстановлению от повреждений высокорадиочувствительной субпопуляции клеток и активация механизмов репарации ДНК в оставшейся части клеток, делающая их относительно резистентными к воздействию излучения в «разрешающей» дозе.
3.2. Неспецифическая реакция биомембран и клеток на действие
ионизирующих излучений
Рассматривая различные аспекты воздействия ионизирующих излучений в малых дозах, нельзя оставить без ответа вопрос о том, в какой мере радиобиологические эффекты, наблюдаемые в биомембранах после облучения в этом диапазоне доз, являются специфичными. Другими словами, могут ли аналогичные эффекты быть вызваны действием иных, нерадиационных повреждающих факторов? Если да, то как они проявляются в самой мембране и в целой клетке?
3.2.1. Неспецифическая реакция биологических мембран
Известно, что подобно ионизирующим излучениям, разнообразные химические и физические воздействия, вызывая стрессовые изменения в организме, индуцируют стандартные изменения в структуре мембран, проявляющиеся развитием общей неспецифической оксида-тивной реакции в клетках. Многочисленные данные радиационной биофизики позволяют говорить о том, что эффекты ионизирующих излучений принципиально не отличаются от действия других стрессоров, а клетки и клеточные мембраны отвечают на облучение обычными, неспецифическими изменениями.
БМ в норме находится в жидкокристаллическом состоянии и имеет определенную вязкость, величина которой находится в обратной зависимости от текучести липидов («норма» на рис. VII.10 и VII.11).
