Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Кудряшов Ю.Б. -> "Радиационная биофизика (ионизирующие излучения)" -> 168

Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) - Кудряшов Ю.Б.

Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) — М.: ФИЗМАТЛИТ, 2004. — 448 c.
ISBN 5-9221-0388-1
Скачать (прямая ссылка): radiacionnayabiofizika2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 162 163 164 165 166 167 < 168 > 169 170 171 172 173 174 .. 210 >> Следующая

Транскрипционный фактор с-Jun/AP-l способен не только активировать транскрипцию генов индукции радиоадаптивного ответа, но и сам непосредственно участвует в повышении радиорезистентности клеток, обеспечивая инициацию эксцизионной репарации, благодаря узнаванию поврежденной ДНК и (или) ингибирующему действию на транскрипцию в репарируемых участках ДНК. Таким образом транскрипционный фактор с-Jun/AP-l может выполнять роль как активатора, так и ингибитора транскрипции. Стимуляция экспрессии генов c-JUN обусловливает усиление и длительное сохранение в клетках радиорезистентного фенотипа.
Период полураспада транскрипционного фактора с-Jun/AP-l в клетках млекопитающих составляет около 6 часов. Это определяет сохранение радиорезистентного состояния клеток на протяжении нескольких часов или клеточных циклов. В то же время изменения, сопровождающие адаптивное состояние, способны сохраняться длительное время, например в течение многих месяцев (А. С. Саенко, 1997).
Активация гена c-FOS, регулируемого собственным продуктом — белком c-FOS — по принципу отрицательной обратной связи, прекращается вскоре после возрастания уровня содержания этого белка в облученной клетке; ингибирование транскрипции гена c-FOS приводит к последующему понижению и выключению адаптивного ответа.
Предполагают, что сайт связывания транскрипционного фактора с-Jun/AP-l имеется в гене, кодирующем ДНК-полимеразу /?_ (DNA Pol /3). Этот фермент синтезирует короткие фрагменты ДНК во время функционирования доминирующего механизма эксцизионной репарации оснований в клетках млекопитающих.
352________Гл. VII. Биологические эффекты малых доз излучений
- V Л
-> &
Ш -) СО ё
%? ' ю н>m
а Т
->
О 55
5 1
8 я
Я &
^ и
i
S *
S и
f ь* 5 о а
я ? &Я
с *8
s « a s
S “
Cl. щ ^ 3 « Я О) О. S о
О) h
а к
s я 5 >>
3 Рч
к S
№ <4
В « » й
3. Механизмы действия ионизирующих излучений в малых дозах 353
Сайт связывания транскрипционного фактора с-Jun/AP-l содержится также и в других генах, продукты которых участвуют в экс-цизионной репарации оснований, поскольку экспрессия этих генов активируется ПК С (рис. VII.7 и VII.8).
Активированная протеинкиназа С транслоцируется из цитоплазмы в клеточное ядро и, связываясь с ядерным матриксом, осуществляет посттрансляционную модификацию ДНК-полимеразы а (DNA Pol а), топизомеразы I (TOP I), гистона (Н 1), ДНК и белков, регулирующих транскрипцию, в частности белков р53 и c-Fos, а также апуриновой (апиримидиновой) эндонуклеазы (АРЕ-1) (рис. VII.8).
Как видно из рис. VII.8, белок р53 («страж генома») под действием протеинкиназы ПК С переходит в клетке в стабильное состояние, количество его возрастает и активирует транскрипцию р53-зависимых генов CDKNIA и GADD45. Продукты этих генов активируют репарационную систему, вызывают остановку клеточного цикла, создавая условия для репарации повреждений ДНК или инициируют апоптоз, что обеспечивает удаление из популяции неспособных к восстановлению поврежденных радиочувствительных клеток. Кроме того, белок р53 может принимать непосредственное участие в эксцизионной репарации нуклеотидов, возможно, способствуя узнаванию повреждений ДНК.
Топоизомераза I (TOP I) в результате посттрансляционной модификации под влиянием ПК С переходит в активное состояние и обеспечивает деконденсацию хроматина. Это облегчает работу ферментов репарации ДНК и тем самым увеличивает радиорезистентность клеток, облученных в адаптирующей дозе D\.
Фосфорилирование ПК С гистона Н I ослабляет компактизацию хроматина и также способствует репарации ДНК и повышению устойчивости клеток к облучению. Активация ДНК полимеразы а под влиянием ПК С содействует протеканию эксцизионной репарации оснований ДНК, осуществляемой при участии ДНК полимеразы р и полиАДФ-рибозополимеразы (ПАРП).
Апуриновая (апиримидиновая) эндонуклеаза 1 (АРЕ-1) — еще один субстрат фосфорилирования протеинкиназой ПК С — является ключевым, лимитирующим ферментом эксцизионной репарации оснований ДНК. Активация ее существенным образом усиливает репарацию ДНК, обеспечивая повышение радиорезистентности клеток в радиоадаптивном ответе. Наряду с этим АРЕ-1 регулирует ДНК-связывающую транскрипционную активность не только c-Jun/AP-l, но и белка р53.
Описанная И. А. Боднарчуком схема каскадного механизма инициации радиоадаптивного ответа впервые дает приемлемое согласование высказанных до него гипотез формирования, селекции и элиминации радиочувствительной субпопуляции клеток и активации механизмов репарации ДНК в клетках, выживающих после облучения в адаптирующей дозе ?>i.
12 Ю. Б. Кудряшов
354 Гл. VII- Биологические эффекты малых доз излучений
—>

г
—»
->
О!
К
а ч
а>
Н
И
И
н
о
¦S
3
и
Ю
К
Еч
с
<
п
<
о
S
tf
as
Рис. VII.8. Роль белка р53 в формировании радиоадаптивного ответа клеток млекопитающих (окончание схемы). Регуляторные белки обозначены в светлых прямоугольниках, гены — в затемненных прямоугольниках.
Предыдущая << 1 .. 162 163 164 165 166 167 < 168 > 169 170 171 172 173 174 .. 210 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed