Основы радиационной биофизики - Кудряшов Ю.Б.
Скачать (прямая ссылка):
В. И. Кулинский считает, что клеточная радиочувствительность зависит не просто от накопления сульфгидрильных групп, а в более общем виде — от соотношения процессов окисления и восстановления.
Существенным моментом в опосредуемом через систему цАМФ механизме действия радиопротекторов является запуск этой системы биогенными аминами. Возможно, что этот процесс — первый каскад в механизме действия радиопротекторов. Второй каскад — это система цАМФ, которая производит дальнейшее «обезличивание» радиопротектора, так как последующая передача сигнала защиты осуществляется уже другими молекулами — цАМФ и цАМФ-стимулируемыми протеинкиназами. Само узнавание радиопротектора системой цАМФ может сводиться к эффекту высвобождения эндогенных аминов в тканях или происходит при действии экзогенного протектора — амина — на рецепторы клеток.
Следует подчеркнуть, что в рассматриваемых схемах цАМФ
отводится роль внутриклеточного регулятора метаболизма, а не эндогенного радиопротектора, непосредственно выполняющего функции защиты внутриклеточных структур от действия радиации. Поэтому не оправданы были бы попытки поиска линейной зависимости радиорезистентности объектов и уровня цАМФ. Корреляции нет, как известно, и для тщательно описанного в литературе цАМФ-зависимого гликогенолиза, вызываемого, гормонами. По-видимому, роль цАМФ состоит в передаче «сигнала защиты» внутри клетки различным метаболическим системам, которые переводят клетку в состояние повышенной радиорезистентности.
Вопрос о связи между системой циклических нуклеотидов и радиорезистентностью биологических объектов обсуждается в литературе с 1971 когда X. Лангендорф сумел снизить эффективность тиольных радиопротекторов с помощью препарата LB-46, блокирующего fj-рецепторы, которые осуществляют активацию аденилатциклазы катехоламинами. Прямые эксперименты по изменению устойчивости клеток к ионизирующей радиации путем добавления цАМФ в среду инкубации или же при введении препарата животным не выявили противолучевой активности цАМФ. Возможно, это связано с чрезвычайно слабой способностью цАМФ проникать через плазматические мембраны. В связи с этим особый интерес представляют работы, в которых делаются попытки косвенно изменить уровень внутриклеточного цАМФ, используя активаторы и ингибиторы ферментов, ответственных за образование и разрушение цАМФ. Трудность таких исследований состоит в том, что известные активаторы и ингибиторы обладают весьма широким спектром биологического действия. Так, кофеин и теофилин (ингибиторы фосфодиэстеразы) угнетают репарацию ДНК, причем этот эффект не связан с действием препаратов на активность фосфодиэстеразы и уровень цАМФ. Все же имеющиеся данные свидетельствуют о наличии связи между повышением уровня цАМФ и увеличением радиорезистентности эукариотических клеток. Что же касается прокариот, то здесь наблюдается противоположная картина — повышенное содержание цАМФ усугубляет лучевое поражение. Предполагают, что это может быть связано с увеличением активности эндонуклеаз и усилением вторичной деградации ДНК. По данным Кумар (1976), мутанты Е. coli, дефицитные по аденилатциклазе или по цАМФ-рецепторному белку, обладают повышенной устойчивостью к радиации по сравнению с родительским диким штаммом. Все это может быть связано с различиями в структуре и функционировании системы цАМФ в эукариотических и прокариотических клетках.
Исследование вклада процессов клеточной регуляции в эффект противолучевой защиты интенсивно проводится в настоящее время. В последние годы внимание радиобиологов привлекает изучение системы цГМФ, являющейся антагонистом системы цАМФ во многих процессах клеточной регуляции, в частности в процессе синтеза ДНК. Имеются пока еще косвенные указания на то, что
радиопротекторы, непосредственно или опосредованно ингибируя гуанилатциклазу, способны влиять на систему дГМФ и, таким образом, влиять на радиорезистентность клеток (Кудряшов, Со-
Рис. VII—5. Пути реализации эндогенного фона повышенной радиорезистентности (по Гончаренко и Кудряшову, 1980).
болев, 1977). Однако экспериментальных данных, подтверждающих это предположение, пока еще недостаточно.
Рассматривая участие биогенных аминов в формировании эн-
догенного фона радиорезистентности, можно заключить, что эти биологически активные соединения помимо гипоксического действия и способности влиять на процессы перекисного окисления липидов, осуществляют передачу «сигнала» от радиопротектора в клетку. При этом однотипный сигнал может быть передан различными по химической природе радиозащитными веществами, заключается он в активации системы циклических нуклеотидов. Внутри клетки этот «сигнал защиты» опосредован цАМФ и цАМФ-стиму-лируемыми протеинкиназами. Это своеобразная «биохимическая воронка», собирающая «сигналы защиты» и трансформирующая их в «радиорезистентный метаболизм» — может увеличиться уровень внутриклеточных серосодержащих веществ, тормозиться синтез ДНК и клеточное деление, модифицироваться липолиз и ионная проницаемость и др. Вопрос об участии каждого из цАМФ-зависимых процессов в противолучевом эффекте требует дальнейших углубленных исследований.
