Основы радиационной биофизики - Кудряшов Ю.Б.
Скачать (прямая ссылка):
радиосенсибилизаторов не универсальны, и их эффективность может по-разному проявляться в зависимости от вида клеток. В то же время включение аналогов в ДНК всегда приводит к увеличению повреждения ДНК и повышению гибели клеток (фаги, бактерии, клетки млекопитающих и человека). Таким же универсальным является кислородный эффект — увеличение гибели при повышении напряжения кислорода. Данные о том, что в присутствии кислорода (и многих других радиосенсибилизаторов) увеличивается повреждаемость ДНК, также позволяют связать реакцию клеток с воздействием на их генетический аппарат.
Существенны также данные о корреляции между нормальной репликацией репарированной ДНК в поколениях клеток и их выживаемостью, т. е. о правильности прошедшего процесса репарации.
Агенты, взаимодействующие с ДНК (актиномицин Д, кофеин, акрифлавин, кинакрин, блеомицин, «{^-комплексы платины и др.), препятствуют репарации повреждений всех типов на молекулярном и клеточном уровнях и увеличивают гибель клеток.
Так как ДНК находится в комплексе с другими ядерными компонентами (белки, мембраны), то и все агенты, изменяющие структуру ДНК, необязательно одинаковым образом, могут изменять способность к взаимодействию ее с этими макромолекулами. В этом случае повреждение может быть локализовано не на ДНК (или не только на ДНК). Для функциональной полноценности ДНК и репродуктивной целостности клетки необходимы определенные взаимодействия ДНК с другими макромолекулами: все, что препятствует установлению комплексов, может влиять на реакцию клеток.
Вещества, способные усиливать действие излучения, а также вызывать многочисленные биологические эффекты, имитирующие действие ионизирующей радиации, получили название «радиомиметики». Изучение радиомиметиков представляет теоретический интерес и принесло ряд важных практических результатов. Так, 3. Бак на основании известной способности аминов подавлять действие радиомиметика — горчичного газа — предположил, что амины могут защищать животных от дейстия ионизирующей радиации. Догадка подтвердилась: было открыто раднозащитное действие метиламина, цистеамина и их аналогов.
В 40-е гг. И. А. Раппопорт, Ш. Аурбах и Д. Робсон экспериментально доказали способность радиомиметиков, как и ионизирующего излучения, вызывать мутации. Было открыто мутагенное действие иприта и детально исследован механизм химического мутагенеза.
Впоследствии появилось большое количество работ по изучению противоопухолевого действия радиомиметиков. Было обнаружено, что некоторые из них подавляют рост опухолей так же, как и ионизирующая радиация. Вскоре после обнаружения токсических и мутагенных свойств иприта выяснилось, что азотистые аналоги нприта обладают широким спектром радиомиметического действиям
Радиомиметики
Х)Н2СН2С1
ЧСН2СН2С1
иприт
азотистый аналог иприта
Радиомиметики, подобно ионизирующей радиации, повреждают хромосомы, временно задержинают деление клеток (задержка деления может быть обратимой в случае невысоких концентраций препаратов). Азотистые производные иприта действуют преимущественно на быстроделящиеся клетки (кроветворных ткаией, костного мозга, половых органов, слизистых оболочек кишечника и желудка, вызывают очаговое поседение волос и подавление образования антител). Отнесение того или иного вещества к радиомиметическим иосит все же условный характер, так как действие химического агента значительно уже по сравнению со спектром широчайших изменений, вызываемых ионизирующей радиацией. Радиомиметики могут отличаться друг от друга широтой поражающего действия. К радиомиметикам в основном относят те вещества, химическая природа которых близка к иприту и перекисям. Это соединения, имеющие следующие функциональные группы:
—ОН—С—
I
О—О—н гидроперекисиая
—СН-СН—
I I о—О
перекисиая
—СН-СН-
V
эпоксидная
СН9-СНа
'"'г/
•тилеиимииная
ClCHaCH2S-
ипритная
C1CH2CH2n/
азотистоипритиая
Как видно, многие радиомиметики могут быть отнесены к ялкилчрующим агентам. Наибоее эффективными оказываются те вещества^ которые содержат две алкйлврующие группы или более.
В настоящее время ие установлено, какие стадии первичного или начального действия ионизирующей радиации имитируют радиомиметики. Известно только, что эффекты радиомнметиков сходны с самыми начальными проявлениями лучевой патологии. По мнению Александера, радиомиметики, так же как и ионизирующие излучения, не специфичны. Они способны взаимодействовать с очень многими важными составными частями клетки, и поэтому иа основании данных, полученных в модельных экспериментах, невозможно судить о том, как оии действуют на организм.
Как видно, трудности, возникающие при выяснении механизмов радиомиме-тического эффекта, сходны с трудностями, возникшими при выяснении механизмов биологического действия ионизирующей радиации. Конечно, нельзя согласиться с тем, что радиомиметики способны полностью воспроизводить эффекты ионизирующего излучения. Априори можно утверждать, что в действии любого химического агента и ионизирующей радиации есть существенные отличия. Так, никакое вещество ие может одномоментно проникать во все биологические структуры и одномоментно воздействовать на макромолекулы, а именно такая ситуация возникает при действии ионизирующей радиации. Кроме того, высокая концентрация вещества в месте введения радиомиметика может создать сильный локальный эффект. Пррведеииые опыты показывают, что различия в действии миметика и радиации проявляются на клеточном уровне. Например, наибольшая чувствительность клеток к радиомиметику наблюдается в начале иитерфазы, известны также различия в характере хромосомных повреждений, частоте индуцированных мутаций и др.
