Индукция ферментов в норме и патологии - Крицман М.Г.
Скачать (прямая ссылка):
Индукцию под влиянием инъекции гексобарбитала ферментов, окисляющих
лекарственные вещества, наблюдал Remmer (1962). Он определял этот эффект
по количеству выделяемого из организма амидоантипирина, который является
продуктом окислительного деметилирования амидо-пурина или его аналогов.
Характерно, что после ежедневного введения 2-f-6 мг/кг фенобарбитала в
течение 2- 3 месяцев и с увеличением к концу эксперимента вводимого
вещества до 14 ж 25 мг/кг активность ферментов, превращающих
лекарственные вещества, возрастает на 200- 300%. При этом обнаружено
увеличение количества ацетилированного производного аминоантипирина.
Обычно этот процесс у собак представлен очень слабо - ацетили-руется
только 5% введенного вещества, но при указанном индуцированном действии
гексобарбитурата ацетилирова-ние аминоантипирина повышается до 30%, по-
видимому,
Индукция ферментов в норме и патологии
113
в результате индукции лекарственными веществами ацетил-трансферазы
микросом клеток печени.
Таким образом, кажущаяся направленной защитная реакция организма,
связанная с индуцированием токсическим веществом фермента,
инактивирующего это токсическое действие, может быть вызвана в порядке
побочного влияния других, часто совсем нетоксичных веществ. Кроме того,
не всегда лекарственными веществами индуцируются ферменты, направленные
на снижение их токсичности, как в случае с зооксазоламином. Возможна
индукция ферментов метаболизирующих исходные, менее токсичные вещества в
более токсичные. Примером этого служит превращение сравнительно мало
токсичного инсектицида Шрадон под влиянием индуцированных этим веществом
ферментов микросом клеток печени в активные, очень токсичные ингибиторы
холинэстеразы. Таким образом, индукцию ферментов, метаболизирующих
определенное лекарственное вещество, может вызывать не только это
вещество, но и многие другие, в частности те, которые индуцируют
ферменты, снижающие токсичность зооксазоламина (например, 3,4-
метилхолантрен). Весьма вероятно, что вызываемая ими активация ферментов
сопряжена со свойствами этих веществ изменять тонкую структуру белков и
других макромолекул посредством изменения их электронного строения. Такая
перестройка белков-ферментов, сопровождающаяся их возбуждением, возможна
в аспекте представлений Сент-Дьердьи (1960) о механизме действия
лекарственных веществ в организме. Сент-Дьердьи исходит из представления
о том, что действие лекарственных веществ, корригирующее патологические
нарушения, обусловлено способностью этих веществ нормализовать
осуществляемый в процессе жизнедеятельности и нарушающийся при
патологических состояниях постоянный переход Е в Е', т. е. переход
потенциальной энергии веществ Е в возбужденную мигрирующую форму энергии
Е'. Некоторым основанием для такого представления является наличие у всех
вышеперечисленных веществ сопряженной системы л-электронов, способных
переносить энергию в макромолекулах. Возможно, что вещества, таким
образом построенные, могут трансформировать Е в Е' в белковых молекулах.
Отсутствие узкоспецифического действия лекарственных веществ на
ферментные системы свидетельствует в пользу указанного механизма.
114
Более детально явление трансформации энергии в макрси молекулах будет
обсуждено в последующих главах.
Следует отметить, что полициклические углеводороды, как 3,4-бензопирен,
3-метилхолантрен, ацетанилид являются относительно специфическими
индукторами ферментов (Conney, Gillette, 1959; Conney, Davison, 1960;
Hart, Shchul-tice, Fouts, 1963), в то время как такие лекарственные
вещества, как фенобарбитал, хлорциклизин, аминопурин, фенилбутазон,
хлордан, толбутамид и др. действуют как неспецифические индукторы,
индуцируя группу ферментов, действие которых связано с окислением НАДФ-
Н?. Как показано специальными исследованиями по индукции НАДФ-Независящих
ферментов, активация последних не сопряжена с действием гормонов
надпочечников, щитовидной железы и половых гормонов (Conney, J. Miller,
Е. Miller, 1956, 1957; Conney, Garren, 1961; Orrenius, Ernster, 1964;
Jondorf, Simon, Avnimelech, 1966).
З-Метилхолантрен повышает азо-М-диметилазную активность у
гипофизэктомированных и адреналэктомированных крыс (Conney, J. Miller, Е.
Miller, 1956). Фенобарбитал и хлорциклидизин повышают активность
ферментов, окисляющих гексобарбитал и пентобарбитал у
гипофизэктомированных, адреналэктомированных и кастрированных животных
(Conney, J. Miller, Е. Miller, 1956а). Аминазин также ускоряет метаболизм
пентобарбитала как у интакг-ных, так и у адреналэктомированных крыс
(Kato, 1960).
Однако некоторые гормоны меняют скорости превращения лекарств. Например,
крысы-самцы значительно быстрее, чем самки, метаболизируют гексобарбитал.
Если самок обработать тестостероном и самцов эстрадиолом, то зависимость
от пола проявляется в противоположном направлении (Conney, 1965).
Индуцирующий ферменты эффект вводимых лекарственных веществ зависит как
от их количества, так и от продолжительности воздействия. Однократное
