Индукция ферментов в норме и патологии - Крицман М.Г.
Скачать (прямая ссылка):
110
У кроликов при исследовании на клеточном уровне найдены ферменты,
относящиеся к метаболизму амфетамина (Axelrod, 1954, 1955). Когда
амфетамин инкубировали с гомогенатом печени кролика, он подвергался
незначительному превращению; при добавлении к инкубату НАДФ указанное
вещество быстро исчезало. Было установлено, что амфетамин в этих условиях
полностью подвергался дезаминированию с образованием фенилацетона и
аммиака. При изучении способности отдельных субклеточных фракций (ядра,
митохондрии и микросомы), а также надосадоч-пой жидкости печени кролика
осуществлять этот процесс оказалось, что ни одна из указанных фракций в
отдельности не превращает амфетамин. Этот процесс осуществлялся только
при объединении микросом с надосадочной жидкостью.
Было показано, что для превращения микросомными ферментами амфетамина
необходимо присутствие НАДФ-Н2 или НАДФ-зависимой дегидрогеназы,
восстанавливающей НАДФ в НАДФ-Но.
В отсутствии кислорода или же при замене НАДФ-Н2 на НАД-Н2 происходило
крайне слабое превращение амфетамина. При этом было показано, что в
микросомах печени собак и крыс имеется термолабильный ингибитор
индуцируемого фермента дезаминирования амфетамина (Axelrod, 1956, 1956а).
Обнаружен также термолабильный ингибитор индукции процесса N- и О-
алкилирования наркотических лекарств и анальгетиков в ядрах и
митохондриях морских свинок, крыс и собак. Указанные ингибиторы
отсутствуют в микросомах кролика.
Следует отметить, что ингибитор фермента, дезаминирующего амфетамин, по-
видимому, белковой природы, поскольку он термолабилен и указанная
ферментативная активность проявляется после его разрушения нагреванием. В
связи с этим не исключена вероятность того, что причиной отсутствия
индуцибельности некоторых ферментов при действии лекарственных веществ
является изменение вторичной структуры белка, поскольку нагревание,
меняющее вторичную структуру белка, может привести к проявлению
каталитической активности белка.
Отсутствие у ряда видов животных способности к индукции некоторых
ферментных систем, метаболизирующих лекарства, также может быть связано с
наличием в организме веществ, тормозящих проникновение лекарств в клет-
111
к у и медленное их поступление в структуры, осуществляющие их
превращение.
Некоторые исследователи (Remmer, 1962а) допускают такую возможность в
связи с тем, что ряд веществ, в частности диэтил-аминоэтил-дифенил-УУ-
пропилацетат (SKF 525 А), ингибирует метаболизм многих лекарственных
веществ различного строения посредством торможения проницаемости веществ
в микросомы клеток печени (Axelrod, Reichenthal, Brodie, 1954).
Индукция ферментов фармакологическими веществами сопряжена с появлением
биокатализаторов, способствующих превращению не только данного вещества -
индуктора, но и некоторых других лекарственных веществ. Это явление было
изучено при использовании зооксазоламина, вещества, которое является
мощным мышечным релаксантом (Conney, 1965). В микросомах клеток печени
это вещество подвергается гидроксилированию в шестом положении. При этом
оно инактивируется и перестает вызывать параличи.
Микросомы it
печени **
НАДФ • Н,03 С
6 - ги дроксизооксазоламин
Зооксазоламин
Таким образом, по изменению длительности действия зооксазоламина авторы
судили об активности ферментных систем, катализирующих гидроксилирование
этого релаксанта; характерно, что система эта включает НАДФ-Н2.
Интересно отметить, что активация ферментной системы, катализирующей
процесс гидроксилирования зооксазоламина, осуществляется под влиянием
группы лекарственных веществ различного химического строения (табл. 11).
Сходный эффект обнаружен и в целостном организме. Создается впечатление,
что метаболизирующие зооксазоламин ферментные системы не обладают узко
специфичной индуцибельностыо. Отсутствие узкой специфичности в отношении
индуцибельности обнаруживается у ряда ферментных систем, и это дает
основание считать, что многие воздействия влекут за собой, по-видимому,
легко осуществляющуюся однотипную перестройку молекул ферментной системы,
сопряженную с ее активацией.
112
Таблица 11
ВЛИЯНИЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ОБРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ НА
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЗООКСАЗОЛАМИННОГО ПАРАЛИЧА ЖИВОТНЫХ И НА ЭНЗИМАТИЧЕСКУЮ
СИСТЕМУ ПЕЧЕНИ, КОТОРАЯ МЕТАБОЛИЗИРУЕТ ЗООКСАЗОЛАМИН (CONNEY, 1965)
Предварительная обработка Ежедневные дозы, мг/кг Длительность
зооксазолино-вого паралича, мин In vitro метаболизм зооксазол-амина
микросо-мами печени, мкМ на 1 г печени в час
Контроль 730 0,53
Фенилбутазон 125 307 1,05
Аминопурин 125 263 1,43
Орфепадрин 50 158 1,64
Фенобарбитал 75 102 2,02
3,4-бепзопирен 25 17 2,63
3-метилхолантрен 25 16 2,60
При введении в организм пептабарбитурата также нет узкой специфичности в
повышении активности ферментов, способных окислять лекарственные
вещества. Наряду с повышением скорости окисления пентабарбитурата
ускоряется окисление гексобарбигурата и даже веществ, не относящихся к
группе барбитуратов аминоаитипирина и пифидина.
