Индукция ферментов в норме и патологии - Крицман М.Г.
Скачать (прямая ссылка):
С развитием исследований механизма действия фармакологических веществ
было выявлено их влияние на активность многих ферментных систем животного
организма. Наряду с этим оказалось, что лекарственные вещества индуцируют
ферментные системы, приводящие к их трансформации и деградации.
Это явление имеет принципиально важное значение, поскольку оно раскрывает
причинную связь между действующими фармакологическими веществами и
возникновением в организме биокатализаторов, обладающих новой
ферментативной функцией. Кроме того, индукция ферментов, катализирующих
превращение лекарственных веществ, в значительной мере изменяет их
эффективность и токсичность, иногда являясь одним из звеньев механизма
приспособления организма к воздействию на него чужеродных химических
соединений.
В связи с этим исследование индукции ферментов, сопряженной с действием
фармакологических веществ, применяющихся в качестве профилактических и
терапевтических средств, имеет очень большое значение для познания
закономерностей, способствующих сохранению гомеостаза.
На втором международном совещании фармакологов отмечалось (Соппеу, 1965),
что за последнее время обнаружено большое количество фармакологически
активных веществ, являющихся индукторами ферментных систем,
трансформирующих различные лекарственные препараты.
Оказалось, что такой способностью индуцировать образование
биокатализаторов обладают вещества, стимулирующие функцию центральной
нервной системы (Remmer, 1962а; Kato, Chiesara, 1962), гипнотические и
седативные вещества - барбитураты (Remmer, 1962а; Kato, Vassa-
106
nelli, 1962; Fujimoto, Blickenstaff, Schueler, 1960), летучие анестетики
(Remmer, 1962), успокаивающие (Kato, 1952; Kato, Chiesara, 1962),
гипогликемические вещества (Remmer, 1962), антивоспалительные (Remmer,
Burns, Conney, Koster, 1963), анальгетики (Conney, Davison, Gastel,
Burns, 1960), инсектициды (Fouts, 1963; Hart, Schultice, Fouts, 1963) и
др.
Особенно четко видно индуцирующее влияние при длительном действии
лекарств на ферменты, катализирующие собственный метаболизм, например при
применении барбитуратов, 3,4-бензопирена, фепилбутазопа и др.
Такого рода индукция ферментов обнаружена у животных (собак, кроликов,
крыс), а также у человека. Этим явлением можно объяснить наблюдающееся
часто привыкание к некоторым лекарственным веществам при длительном их
применении. Способностью индуцировать ферменты микросом клеток печени
обладают различные по химическому строению лекарственные вещества.
Наиболее детально изучено индуцирующее собственный метаболизм действие
при длительном введении фенилбута-зопа (Burns, Conney, Koster, 1963).
Повторное введение собакам фенилбугазона per os спустя некоторое время
после ежедневного приема этого лекарственного вещества сопровождалось у
животных повышением содержания фенилбутазона в крови и их общей
интоксикацией. Многократное введение больших доз фенилбутазона в
последующие периоды уже не вызывало повышения его содержания в крови; при
этом также не наблюдалось и токсического действия.
Сходное явление имело место при введении собакам дифенилгидрамина,
обладающего антигистамииным действием. Это вещество также активировало
свое собственное превращение (рис. 24).
Способностью образовывать индуцированные ферменты под влиянием
лекарственных веществ обладают не только микросомы клеток печени. Так,
показано, что введение крысам полициклических углеводородов активирует
бензо-пирен-гидроксилазу печени, почек, надпочечников и тонкого кишечника
(Wattenberg, Leong, Strand, 1962); анилин превращается в аминофенол и
фенил гидроксил амин в печени и легких (Kampfmeyer, Kiese, 1963),
усиливается синтез глюкуронидов в печени мышей, смазываемых 3,4-бензопи-
реном (Dutton, Stevenson, 1962).
Ю7
В работе С. Е. Северина (1966) имеются интересные указания на то, что
папаверин повышает активность креатин-киназы и лактатдегидрогеназы мышцы
сердца.
Много работ посвящено индуцируемому образованию ферментов, катализирующих
превращение новокаина (Hazard, Ravasse, 1945; Hazard 1948; Hazard,
Guillot-Urbain, 1948, 1950; Terp, 1953; Vivero, 1962; Netter, Seidel,
1964; E. H. Воротынцева, 1957).
Показано, что в ответ на введение в организм новокаина в различных
органах и тканях (плазма, печень, мышцы,
24. Стимулирующее действие дифеиилгид-рамииа на собственный метаболизм
у собак (Burns, Conney, Koster, 1963):
сплошная линия - единичная доза 25 мг/кг, пунктирная - единичная доза 25
мг/кг на фоне предшествовавшего введения (40 дней) по 50 мг/кг.
оемя, час
почки, легкие, нервная ткань, щитовидная железа) возникает способность
гидролизовать новокаин. В связи с этим было высказано предположение
(Тегр, 1958), что под влиянием новокаина образуется индуцированный новый
фермент новокаинэстераза, катализирующий расщепление новокаина с разрывом
эфирной связи и образованием в качестве продуктов распада
диэтиламиноэтанола и парааминобеи-зойной кислоты. Другие авторы (Kalow,
