Регуляция ферментативной активности - Коэн Ф.
Скачать (прямая ссылка):
согласно которому при фосфорилировании ферменты деградации активируются, а ферменты синтеза обычно инактивируются (табл. 4.3). Это позволяет одним и
Таблица 4.3. Активация ферментов деградации и ингибирование ферментов синтеза путем фосфорилировании
Тип протеинкиназы
Са»+-
каль-
сАМР моду- другие линован
Активация путем фосфорилирования
Фосфорилаза — +
Киназа фосфорилазы + —
Миозин — +
Триглицеридлипаза + —
Холестеролэстераза + —
Фенилаланингидро- -(- —
ксилаза Инактивация путем фосфорилирования Гликогенсинтаза + +
Ацетил-СоА— карбо- + -
ксилаза
Пируваткиназа (пе- + —
чень)
Гидроксиметилглута- — —
рил-СоА—редуктаза Аминоаплл-РН К— синтетазы
Пути деградации
— Гликогенолиз
— »
— Гидролив АТР
— Липолиз
— Гидролиз эфиров холе*
стерола
— Расщепление аромати-
ческих аминокислот Пути синтеза
+ Синтез гликогена -j- Синтез жирных кислот
— Синтез АТР или жир-
ных кислот + Синтез холестерола
— — + Синтез белков
тем же протеинкиназам и фосфатазам (и соответствующим регуляторным ферментам) контролировать различные метаболические пути. Например, сАМР-за-висимая протеинкиназа и Са2+-кальмодулиновый комплекс (действующий через ряд протеинкиназ) влияют на активность как ферментов деградации, так и ферментов синтеза. Подобным же образом процессы дефосфорилирования, участвующие в регуляции метаболизма гликогена, гликолиза, глюконеогенеза, синтеза жирных кислот, синтеза холестерола и синтеза белков
(табл. 4.3), катализируются только тремя ферментами, а именно протеинфосфатазами 1, 2А и 2С [36]. Однако вследствие широкой специфичности данных ферментов in vitro их относительная роль в регуляции различных метаболических путей in vivo в большинстве случаев еще не выяснена полностью.
Следует подчеркнуть, что даже в том случае, когда два или несколько ферментов фосфорилируются одной протеинкиназой и дефосфорилируются одной фосфата-зой, активности этих ферментов могут регулироваться независимо при изменении концентраций соответствующих субстратов и аллостерических эффекторов (разд. 4.8). Таким образом обеспечивается как синхронная, так и автономная регуляция активности различных ферментов.
4.11. Механизм действия инсулина
Известно, что инсулин вызывает дефосфорилиро-вание и активацию гликогенсинтазы [45], гидроксиме-тилглутарил-СоА—редуктазы [73] и аминоацил-РНК—синтетазного комплекса [74]. Эти эффекты, вероятно, и объясняют (по крайней мере частично) способность инсулина стимулировать in vivo синтез гликогена, холестерола и белка. Поскольку приведенные выше ферменты биосинтеза регулируются проте-инкиназами, на активность которых не влияют сАМР и кальмодулин (табл. 4.3), то возникает вопрос, участвуют ли эти киназы в действии инсулина на биосинтетические процессы.
Активация гликогенсинтазы инсулином в скелетной мышце, по-видимому, связана с ингибированием КГС-3 (разд. 4.7.3), однако молекулярный механизм этого процесса не ясен. Возможно, связывание инсулина с рецептором приводит к образованию медиатора (отличного от сАМР или Са2-1-), который ингибирует КГС-3. В последнее время накапливается все больше данных, что рецепторами некоторых гормонов, стимулирующих рост, например фактора роста эпидермиса (ФРЭ), а также инсулина служат протеинкиназы, которые активируются при взаимодейстии с этими гормо-
нами [75, 76]. По-видимому, рецептор представляет собой трансмембранный белок, у которого участок, связывающий инсулин, локализован на наружной, а протеинкиназный центр — на внутренней поверхности плазматической мембраны. Взаимодействие гормона и рецептора генерирует протеинкиназную активность и, таким образом, приводит к фосфорилированию внутриклеточных белков, в частности КГС-3, без участия какого-либо внутриклеточного медиатора, например сАМР или Са2+.
Рецепторы инсулина и ФРЭ принадлежат к уникальному классу протеинкиназ, которые фосфорилиру-ют остатки тирозина, а не серина или треонина. Это удивительно, поскольку доля фосфотирозинов составляет всего 0,03% от всех фосфорилируемых аминокислот в нормальной клетке, остальные 99,97% приходятся на фосфосерин и фосфотреонин. Незначительное количество фосфотирозина in vivo позволяет предполагать, что число субстратов тирозинкиназ весьма мало или же физиологические субстраты этих ферментов присутствуют в крайне малой концентрации.
В настоящее время известно, что влияние инсулина на такие процессы, как транспорт глюкозы и синтез гликогена в скелетной мышце или синтез жирных кислот в жировой ткани, не связано с участием сАМР. Тем не менее инсулин снижает in vivo уровень сАМР, если он оказался повышенным в результате действия соответствующих гормонов [29]. Этот факт очень важен для понимания метаболического действия инсулина. Данный гормон выступает антагонистом глюка-гона при его действии на метаболические процессы в печени и антагонистом адреналина при действии последнего на триглицеридлипазу в жировой ткани (разд. 4.8). Однако вопрос о том, ингибирует ли инсулин аденилатциклазу, активирует ли сАМР-фосфоди-эстеразу или же оказывает влияние на оба фермента, еще не решен; нет также единой точки зрения на молекулярный механизм процесса.
